阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對(duì)非體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者心功能的影響

高銘鑫 王鵬程 于文淵 唐 田 顧承雄 于 洋 魏永祥

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS) 是睡眠期間上呼吸道周期性阻塞所致的呼吸暫停和低通氣，引起反復(fù)的低氧血癥。OSAHS在心血管疾病患者中的發(fā)病率為40%～60%，可增加人群心血管病事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)且是冠心病患病的危險(xiǎn)因素[1]。非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(off pump cardiac artery bypass graft, OPCABG)是嚴(yán)重冠心病的主要治療方式之一[2]，OSAHS可能與OPCABG患者預(yù)后存在密切關(guān)系。但在行OPCABG手術(shù)的冠心病患者中OSAHS的診斷率極低，該類患者OSAHS患病率的報(bào)道較少。同時(shí)，患者術(shù)前心功能嚴(yán)重影響OPCABG患者預(yù)后。本研究通過前瞻性睡眠呼吸監(jiān)測(cè)明確OPCABG患者中OSAHS的患病率，比較合并不同程度OSAHS的OPCABG患者術(shù)前基線資料、合并癥、血液學(xué)檢查、心功能檢查、睡眠呼吸檢查等指標(biāo)，探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對(duì)OPCABG術(shù)患者心功能的影響，為合并OSAHS的OPCABG患者的臨床干預(yù)提供思路。

資料與方法

1.入選及排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究為前瞻性觀察性研究，納入2018年1月至2018年12月，在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院行OPCABG手術(shù)患者，年齡40～75歲。所有入組患者均簽署知情同意書，自愿參與研究并進(jìn)行便攜式睡眠監(jiān)測(cè)(portable sleep monitor，PG)檢查。我們排除合并瓣膜病或其他心臟病患者、中樞性睡眠呼吸暫停、嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病(如慢性阻塞性肺疾病)、術(shù)前應(yīng)用嗎啡及其類似物、鎮(zhèn)靜劑和茶堿類藥物、合并其他器官嚴(yán)重病變患者。

2.研究流程 符合入選及排除標(biāo)準(zhǔn)的研究對(duì)象入組，根據(jù)PG檢測(cè)結(jié)果中的呼吸暫停指數(shù)(apnea hypopnea index, AHI)進(jìn)行分組，AHI<15的OPCABG患者為無或輕度OSAHS患者組；AHI≥15的OPCABG患者為中-重度OSAHS患者組。完成術(shù)前檢查后的患者行OPCABG手術(shù)。

3.質(zhì)量控制 本研究在開始前進(jìn)行了研究流程的詳細(xì)制定，并對(duì)研究成員進(jìn)行了培訓(xùn)。PG監(jiān)測(cè)由凱迪泰同一名工程師為患者進(jìn)行佩戴；PG檢測(cè)結(jié)果由安貞醫(yī)院睡眠呼吸中心固定兩名副主任技師進(jìn)行分析，結(jié)果相同取其一，結(jié)果不同則上報(bào)睡眠中心主任技師進(jìn)行再分析；OPCABG手術(shù)則由同一名主任醫(yī)師完成；超聲心動(dòng)圖檢測(cè)由安貞醫(yī)院超聲心動(dòng)圖室固定兩名副主任醫(yī)師進(jìn)行檢查，結(jié)果相同取其一，結(jié)果不同則上報(bào)主任醫(yī)師再次進(jìn)行檢查；患者血壓測(cè)量及血液標(biāo)本抽取均由同一名護(hù)士進(jìn)行。

4.術(shù)前檢查指標(biāo) 所有入選患者從醫(yī)院系統(tǒng)中采集基線資料，包括年齡、性別、入院體溫、入院心率、入院血壓、高血壓病史、糖尿病、腦卒中和吸煙史、BMI；提取血液生化檢查HDL-C、TG、LDL-C、血糖；提取超聲心動(dòng)圖中射血分?jǐn)?shù)。

PG監(jiān)測(cè)，采用凱迪泰(北京)醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的便攜式睡眠呼吸監(jiān)測(cè)儀(型號(hào)：SW-SM2000CB)，診斷標(biāo)準(zhǔn)：睡眠呼吸暫停(SA)是指睡眠過程中口鼻呼吸氣流均停止10 s以上。低通氣是指睡眠過程中呼吸氣流強(qiáng)度(幅度)較基礎(chǔ)水平降低50%以上并伴有血氧飽和度(SaO2)較基礎(chǔ)水平下降≥4%。中重度OSAHS是指每夜7 h睡眠過程中AHI≥15次/h。AHI定義為睡眠期間平均每小時(shí)發(fā)生呼吸暫停或低通氣的次數(shù)。AHI=(呼吸暫停次數(shù)+低通氣次數(shù))/總睡眠時(shí)間(min)×60次。

5.統(tǒng)計(jì)分析方法 采用SPSS 17．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示。組間計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)及百分率表示，組間計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

圖1 患者入組流程圖

1.研究對(duì)象入組 101例擬行OPCABG手術(shù)患者，其中有6例患者既往有慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)病史；9例患者合并瓣膜??；1例患者腎功能不全；10例患者合并中樞性呼吸暫停(central sleep apnea, CSA)；1例患者放棄行OPCABG手術(shù)。最后入組研究對(duì)象74例(圖1)。根據(jù)PG檢測(cè)結(jié)果中AHI進(jìn)行分組，AHI<15為合并輕度或無OSAHS的OPCABG患者組，有35例；AHI≥15為合并中重度OSAHS的OPCABG患者，有39例，對(duì)入組患者進(jìn)行基線資料分析(表1)。

表1 兩組患者的基線資料

注：1 mmHg=0.133 kPa

2. OPCABG患者中OSAHS的患病率 根據(jù)PG檢測(cè)結(jié)果，22例患者AHI<5，為無OSAHS患者；13例患者5≤AHI<15，為合并輕度OSAHS患者；23例患者15≤AHI<30，為合并中度OSAHS患者；16例患者AHI≥30，為合并重度OSAHS患者。在74例OPCABG患者中合并OSAHS的患者為52例(均數(shù)AHI，25.5±16.2)，發(fā)病率為70.3%；合并中重度OSAHS患者為39例AHI均數(shù)(30.8±15.2)，所占比例為52.7%(圖2)。

圖2 OPCABG患者中合并不同程度OSAHS的患病率

圖3 男性和吸煙對(duì)OSHHS影響圖 A:合并不同程度OSAHS的OPCABG患者性別比例的差異；B: 合并不同程度OSAHS的OPCABG患者吸煙史比例的差異

3. 男性和吸煙史是合并中-重度OSAHS的OPCABG患者重要影響因素 根據(jù)基線資料統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，在35例合并輕度或無OSAHS的OPCABG患者中，男性24例(68.6%)，有吸煙史患者15例(42.9%)；在39例合并中-重度OSAHS的OPCABG患者中，男性36例(92.3%)，有吸煙史26例(66.7%)；男性和吸煙史在合并OSAHS的OPCABG患者中的表現(xiàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(男性：92.3%vs. 68.6%,P=0.009；吸煙史：66.7%vs. 42.9%,P=0.04)；對(duì)性別和吸煙史進(jìn)行四格表卡方檢驗(yàn)顯示兩者男性吸煙史患者顯著高于女性吸煙史患者(P=0.000)，提示中重度男性O(shè)SAHS患者或伴有吸煙史可能與冠心病嚴(yán)重程度有關(guān)(圖3)。

4. OSAHS顯著影響OPCABG患者的LVEF和睡眠呼吸平均暫停時(shí)間 對(duì)74例入選患者的基線資料分析結(jié)果顯示，合并輕度或無OSAHS的OPCABG患者較合并中-重度OSAHS的OPCABG患者LVEF(P=0.013)、睡眠呼吸平均暫停時(shí)間(P=0.000)、平均氧飽和(P=0.026)、鼾聲指數(shù)(P=0.023)、最低氧飽和(P=0.025)均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)；對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行多因素二元logistic回歸分析顯示，合并不同程度OSAHS的OPCABG患者射血分?jǐn)?shù)(P=0.022)和平均暫停時(shí)間(P=0.006)具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中LVEF(OR=0.922,95%CI:0.86～0.99)；平均呼吸暫停時(shí)間(OR=1.12，95%CI： 1.04～1.22)，提示OSAHS影響OPCABG患者的射血分?jǐn)?shù)，OSAHS越重，OPCABG患者LVEF越低，心功能越差。同時(shí)，OSAHS也影響患者的平均暫停時(shí)間，OSAHS越重，平均暫停時(shí)間越長(表2)。

表2 影響OSAHS患病的多元Logistic回歸分析

討 論

OSAHS是一種發(fā)病率高、嚴(yán)重影響生活并危及生命的疾病，可并發(fā)高血壓、冠心病、呼吸衰竭、糖尿病和腦卒中等，其發(fā)病率為4%～25%[3]。OSAHS是冠心病發(fā)生、發(fā)展的危險(xiǎn)因素，冠心病患者中OSAHS的發(fā)病率為40%～45%[4]。行冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建手術(shù)患者屬于高危冠心病患者，但診斷率較低，目前僅有少量研究報(bào)道CABG手術(shù)患者中OSAHS發(fā)病率為47%～87%[5-6]；其發(fā)病率差異較大的原因是采用檢測(cè)手段不統(tǒng)一，采用睡眠呼吸監(jiān)測(cè)的CABG患者OSAHS發(fā)病率較采用柏林問卷的患者高。此外，CHEST報(bào)道CABG手術(shù)患者中-重度OSAHS發(fā)病率為56%，但是該研究并未明確排除混合型睡眠呼吸暫停患者[7]。目前尚無在OPCABG手術(shù)患者中OSAHS發(fā)病率相關(guān)報(bào)道，本研究率先報(bào)道OPCABG患者中單純OSAHS發(fā)病率。本研究結(jié)果顯示，在OPCABG患者中單純OSAHS發(fā)病率為70.3%，中-重度OSAHS發(fā)病率為52.7%，說明OPCABG患者中OSAHS發(fā)病率極高，尤其合并中-重度OSAHS，提示OSAHS不僅可以影響冠心病的發(fā)生和發(fā)展，同時(shí)冠心病也可以加重OSAHS嚴(yán)重程度。

吸煙、飲酒、肥胖、性別、年齡、遺傳等都是冠心病和OSAHS發(fā)病的危險(xiǎn)因素[8]。本研究結(jié)果顯示，合并OSAHS的OPCABG患者中男性所占比例為82.7%(43/52)，遠(yuǎn)高于女性；合并中-重度OSAHS的OPCABG患者男性所占比例遠(yuǎn)高于合并輕度或無OSAHS患者(92.3%vs. 68.6%，P=0.009)；其可能原因?yàn)椋孩僭屑に貙?duì)脂質(zhì)代謝、血管內(nèi)皮功能和凝血功能均有保護(hù)作用，女性在絕經(jīng)期后失去孕激素對(duì)心血管病危險(xiǎn)因素的抑制作用，絕經(jīng)期后女性冠心病發(fā)病率較絕經(jīng)期前增加約3倍[9]，但仍低于男性；②孕激素有一定和呼吸中樞刺激作用，絕經(jīng)期后女性失去該作用導(dǎo)致OSAHS發(fā)病率明顯增加[10]，本研究中女性O(shè)SAHS發(fā)病率為17%(9/52)，遠(yuǎn)高于正常人群中女性2%～5%的發(fā)病率；③男性與女性頸部解剖結(jié)構(gòu)存在差異，在總脂肪含量無差別的情況下，男性頸部軟組織容量明顯多于女性，故男性合并OSAHS的嚴(yán)重程度較女性嚴(yán)重[11]。

另外，本研究結(jié)果顯示，合并中-重度OSAHS的OPCABG患者吸煙史所占比例遠(yuǎn)高于合并輕度或無OSAHS患者(66.7%vs. 42.9%，P=0.04)；其可能原因?yàn)椋孩傥鼰煋p害血管內(nèi)皮功能，是冠心病的重要危險(xiǎn)因素[12]；②吸煙導(dǎo)致肺通氣功能下降、氣道阻力增加和氣道炎癥改變[13]；③近年研究表明，氣道炎癥是獨(dú)立于系統(tǒng)炎癥發(fā)生的，且與OSAHS的發(fā)生密切相關(guān)[14-15]；④男性吸煙史比例明顯高于女性(P=0.000)，遂合并中-重度OSAHS的OPCABG患者中吸煙史比例較高。因此，本研究基線資料分析結(jié)果提示，中重度男性O(shè)SAHS患者或伴有吸煙史可能更容易發(fā)生嚴(yán)重冠心病。

我們對(duì)基線資料中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(LVEF、睡眠呼吸平均暫停時(shí)間、鼾聲指數(shù)、平均氧飽和、最低氧飽和)進(jìn)行二元Logistic回歸分析顯示LVEF(OR=0.922, 95%CI： 0.86～0.99，P=0.022)；說明OSAHS與OPCABG患者的心功能密切相關(guān)，中-重度OSAHS可能嚴(yán)重影響OPCABG患者的心功能， OSAHS越重，OPCABG患者LVEF越低，心功能越差。相關(guān)研究表明，睡眠呼吸暫停與左心功能不全關(guān)系密切，左心功能不全合并OSAHS發(fā)生率為30%～40%[16]；同時(shí)，OSAHS可引起血液動(dòng)力學(xué)的改變，OSAHS患者缺乏睡眠中正常的循環(huán)系統(tǒng)低負(fù)荷階段，且反復(fù)呼吸暫停造成回心血量增多，前負(fù)荷加重，長期發(fā)展致左心功能不全[17]；此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)OSAHS可激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)和細(xì)胞因子，激活凋亡通路引起心肌細(xì)胞凋亡、心肌細(xì)胞數(shù)量減少，導(dǎo)致心室重塑和心功能下降[18]。而心功能不全嚴(yán)重影響OPCABG患者的預(yù)后[19-20]。由此可推測(cè)，OSAHS可能通過影響患者術(shù)前心功能進(jìn)而影響OPCABG預(yù)后。

盡管術(shù)前合并不同程度OSAHS的OPCABG患者睡眠呼吸暫停時(shí)間有顯著差異，但是患者平均暫停時(shí)間的變化僅發(fā)生在夜間睡眠狀態(tài)下，而OSAHS對(duì)OPCABG患者心功能的影響是長期的，且可能影響OPCABG患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。因此，我們認(rèn)為，提高OPCABG患者OSAHS的檢出率并進(jìn)行早期干預(yù)，或者對(duì)OPCABG術(shù)后患者給與長期OSAHS干預(yù)，可能會(huì)使該類嚴(yán)重冠心病患者獲得更好預(yù)后。

本研究存在一些優(yōu)點(diǎn)與不足。優(yōu)點(diǎn)：①本研究率先報(bào)道OPCABG手術(shù)患者中單純OSAHS的發(fā)病率；②初步探討OSAHS對(duì)OPCABG患者心功能的影響，合并OSAHS的OPCABG患者的臨床干預(yù)提供思路。不足：①本研究為單中心研究小樣本研究，樣本量不足，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量并延長隨訪時(shí)間；②研究中并未使用多導(dǎo)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)儀。

綜上所述，OSAHS在OPCABG手術(shù)患者中發(fā)病率較高，尤其是合并中-重度的OSAHS患者；男性和吸煙史是合并中-重度OSAHS的OPCABG患者重要危險(xiǎn)因素；OSAHS嚴(yán)重影響OPCABG患者的心功能；由于OPCABG患者對(duì)OSAHS認(rèn)識(shí)程度不足、檢出率極低，選擇合適時(shí)間對(duì)合并OSAHS的OPCABG患者進(jìn)行臨床OSAHS干預(yù)可能獲益。