全血細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測急性肺栓塞院內(nèi)死亡的多因素分析

馬亞青 張?jiān)伱?毛毅敏

急性肺栓塞的危險評估是治療的基礎(chǔ)，有助于幫助臨床醫(yī)生識別那些高死亡風(fēng)險的患者以改善他們的預(yù)后[1]。目前肺栓塞預(yù)后評估的指標(biāo)有肺栓塞嚴(yán)重程度指數(shù)(pulmonary embolism severity index, PESI)及其簡化版(simplified pulmonary embolism severity index, sPESI)，BNP及NT-ProBNP、影像學(xué)右心功能不全、肌鈣蛋白等[1-2]。但有些指標(biāo)實(shí)施不便不足以滿足臨床應(yīng)用。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)是一項(xiàng)廉價的、易于實(shí)施的實(shí)驗(yàn)室檢查，已有研究顯示其中的紅細(xì)胞分布寬度、血紅蛋白含量等與肺栓塞的預(yù)后有關(guān)[3-6]，而其他指標(biāo)在肺栓塞預(yù)后中的研究有限，且有限的研究并沒有納入影像學(xué)右心功能不全指標(biāo)、BNP等這些經(jīng)典的預(yù)后指標(biāo)。因此，我們開展此項(xiàng)研究以探討全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中哪些指標(biāo)在急性肺栓塞的預(yù)后評估中有價值。

資料與方法

1.病例選擇 回顧性收集2013年1月至2017年3月,在河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院治療的出院主要診斷為急性肺栓塞的患者共585例。以下病例被排除：原發(fā)血液系統(tǒng)疾病10例，2周內(nèi)輸血9例，2周內(nèi)規(guī)律使用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素7例，臨床證據(jù)的感染或炎癥性疾病38例，影像學(xué)資料缺乏或不合格49例，血液學(xué)檢查不合格43例。最終429例患者納入了我們的研究，醫(yī)院內(nèi)全因死亡33例(7.7%)。

2研究方法 收集患者的人口學(xué)特征、基本生命體征、既往病史、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、NT-ProBNP、影像學(xué)檢查等指標(biāo)。超聲心動圖出現(xiàn)以下任意一項(xiàng)指標(biāo)即判定為右心功能不全(UCG-RVD)：①右心室舒張末期直徑>30 mm；②右心室/左心室直徑≥1；③三尖瓣反流壓差>30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[7]。CT診斷右心功能不全的指標(biāo)為:四心腔界面右心室/左心室直徑≥1或右心室橫徑>30mm[8]。影像學(xué)指標(biāo)及血液學(xué)指標(biāo)需為診斷肺栓塞前72 h或診斷肺栓塞后24 h內(nèi)的指標(biāo)，且必須系溶栓治療之前的檢查。以醫(yī)院內(nèi)全因死亡為終點(diǎn)事件。

3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)結(jié)合直方圖對計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(M)及四分位數(shù)間距(P25，P75)表示,比較采用Mmann-Whitney U秩和檢驗(yàn)，。計(jì)數(shù)資料以率和構(gòu)成比表示,采用χ2檢驗(yàn)或Fisher’s精確概率法。預(yù)后因素分析采用非條件二分類Logistic回歸，變量的篩選采用基于最大似然比的向前步進(jìn)法。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.一般臨床資料 生存組及死亡組比較發(fā)現(xiàn)年齡、惡性腫瘤、4周內(nèi)手術(shù)或臥床制動、呼吸頻率、脈搏、sPESI、NT-ProBNP、肌鈣蛋白I及全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中的WBC、中性粒細(xì)胞(neutrophil, NEU)、淋巴細(xì)胞(lymphocyte, LYM)、NLR、RBC、HGB、紅細(xì)胞比容(HCT)、血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio, PLR)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而性別、冠心病、糖尿病、高血壓病、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、收縮壓、超聲心動圖示右心功能不全(ultrasonic cardiogram-right ventricular dysfunction, UCG-RVD)、CT示右心功能不全(CT-right ventricular dysfunction, CT-RVD)、單核細(xì)胞(monocyte, MON)、平均紅細(xì)胞血紅蛋白含量(mean corpuscular hemoglobin, MCH)，平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度(mean corpuscular hemoglobin concentration, MCHC)、平均紅細(xì)胞體積(mean corpuscular volume, MCV)、PLT、平均血小板體積(mean platelet volume, MPV)、血小板分布寬度(platelet distribution width, PDW)、血小板壓積(platelet distributing width, PCT)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。

2. 將上述指標(biāo)中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的項(xiàng)目納入Logistic回歸分析，其中年齡、脈搏已包含在sPESI，為避免共線性不再納入；HCT、RBC、HGB相關(guān)度非常高，為避免共線性并結(jié)合臨床實(shí)際意義，納入HGB；NT-ProBNP數(shù)值差距巨大，轉(zhuǎn)換為NT-ProBNP/100納入分析；文獻(xiàn)證實(shí)CT或超聲心動圖是否存在右心功能不全對肺栓塞預(yù)后有重要價值[7-9]，雖然在我們的樣本中兩組之間差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義依然納入進(jìn)行分析。Logistic回歸分析結(jié)果顯示四周內(nèi)手術(shù)或制動、惡性腫瘤、sPESI、NT-ProBNP、HGB及NLR是急性肺栓塞患者院內(nèi)死亡的預(yù)測因子。全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中NLR每增加1，患者發(fā)生醫(yī)院內(nèi)死亡的風(fēng)險增加10.5%，HGB每增加1 g，患者發(fā)生醫(yī)院內(nèi)死亡的風(fēng)險降低2.4%(表2)。

3.對NLR、HGB繪制ROC曲線(HGB以倒數(shù)形式繪制)ROC曲線下面積分別為0.752(95%CI：0.676～0.829)及0.648(95%CI：0.545～0.751)，P<0.05。表明這些指標(biāo)對預(yù)測急性肺栓塞醫(yī)院內(nèi)死亡有價值(圖1)。

表1 兩組一般臨床資料比較

表2 急性肺栓塞醫(yī)院內(nèi)死亡的多因素Logistic回歸分析

圖1 NLR及HGB的ROC曲線

討 論

影響肺栓塞預(yù)后的因素主要受到患者基礎(chǔ)狀況及肺栓塞嚴(yán)重程度兩方面的影響。我們通過多因素分析發(fā)現(xiàn)6個影響患者預(yù)后的危險因素，從不同的側(cè)面反映了肺栓塞患者的狀況，全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中NLR及HGB均是獨(dú)立于sPESI、NT-ProBNP這些經(jīng)典預(yù)后指標(biāo)的肺栓塞院內(nèi)全因死亡的危險因素。

NLR是一個系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)的指標(biāo)[9]。炎癥反應(yīng)通過應(yīng)激而產(chǎn)生的皮質(zhì)醇分泌增加導(dǎo)致中性系細(xì)胞生成增加淋巴細(xì)胞凋亡加速，導(dǎo)致NLR增高[11]。炎癥可以導(dǎo)致靜脈壁血管內(nèi)皮損傷，膠原蛋白暴露，最終導(dǎo)致血栓形成，血栓亦可刺激靜脈壁發(fā)生顯著炎癥反應(yīng)[12]。肺栓塞時除血栓對靜脈刺激產(chǎn)生局部的炎癥反應(yīng)外，肺動脈的阻塞及繼發(fā)的嚴(yán)重缺氧引起神經(jīng)激素和腎上腺素系統(tǒng)激活引起全身的炎癥反應(yīng)伴隨大量炎癥介質(zhì)的釋放，可進(jìn)一步誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞合成并釋放更多炎癥因子形成炎癥瀑布反應(yīng)和促進(jìn)血栓形成[4]。這些炎癥因子可能增加組織損傷及肺動脈高壓和右心功能不全的發(fā)生率進(jìn)而導(dǎo)致死亡風(fēng)險增加[13]。 Cavus 等[14]的研究納入了266例肺栓塞患者及126例健康對照者，發(fā)現(xiàn)肺栓塞患者NLR顯著高于正常對照組，肺栓塞死亡組的NLR顯著高于生存組，在調(diào)整了年齡、血?dú)夥治?、D-Dimer、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞后，NLR升高是急性肺栓塞30 d死亡的危險因素。Kayrak等[15]的研究也顯示出同樣的結(jié)果，該研究對359例急性肺栓塞患者多因素分析，納入了年齡、心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、溶栓治療、NLR等共13項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行COX風(fēng)險回歸分析，NLR是肺栓塞30 d死亡的預(yù)后因素。

貧血導(dǎo)致死亡風(fēng)險增加的機(jī)制可能有以下幾點(diǎn)：① 肺栓塞同時合并貧血時，除肺栓塞本身導(dǎo)致的肺通氣血流比例失調(diào)而發(fā)生氧氣交換障礙之外尚存在氧運(yùn)輸障礙，組織細(xì)胞缺氧更加嚴(yán)重；②缺氧、縮血管物質(zhì)分泌增多及反射性肺動脈收縮痙攣進(jìn)而引起肺血管阻力增加及肺動脈壓力進(jìn)一步升高，最終導(dǎo)致右心功能不全，引起右心室擴(kuò)張、室間隔左移，導(dǎo)致LVEDV左心回心血量、心排血量及冠狀動脈(特別是右冠狀動脈)供血量減少，加之缺氧及心肌耗氧增加，加重右心室心肌缺血，進(jìn)一步加劇右心功能損害及心源性休克，持久的惡性循環(huán)終致右室梗死，循環(huán)衰竭以致死亡[16]。 Jimenez等[17]分析了一個單中心的764例急性肺栓塞患者。較低的血紅蛋白水平與最近出現(xiàn)出血、肌酐增高和血流動力不穩(wěn)定相關(guān)。在多變量分析中，低血紅蛋白被證明是一個獨(dú)立的預(yù)測死亡率的危險因子。Jacques 等[18]評估來自美國的14 276例主要診斷為肺栓塞的患者，多因素分析調(diào)整患者因素與醫(yī)院因素后，HGB每減少1各單位30 d死亡率增加18%，出院的概率減少4%。與我們的研究相一致。

另有報(bào)道全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中RDW及PLR與肺栓塞的預(yù)后相關(guān)[4]。RDW反映了紅細(xì)胞體積的異質(zhì)性程度，傳統(tǒng)上主要用于貧血的鑒別診斷。但貧血并非導(dǎo)致RDW增高的唯一原因，它和其他炎癥參數(shù)一樣在炎癥反應(yīng)時增加[3]。急性肺栓塞患者RDW升高可能是炎癥反應(yīng)和貧血共同產(chǎn)生的結(jié)果，它的價值在我們的研究中可能被HGB和NLR所覆蓋。我們的研究中死亡組PLR明顯高于生存組，但多因素分析它不是一個獨(dú)立的危險因素，并且死亡組與生存組PLT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Akgullu 等[19]及Kayrak 等[15]的研究也均未發(fā)現(xiàn)死亡組的血小板計(jì)數(shù)高于生存組。血小板在靜脈血栓中的作用可能不像在動脈血栓中那么重要。兩組之間PLR的差異主要是淋巴細(xì)胞減少的結(jié)果。

本研究有一定局限性：①這是一項(xiàng)單中心的回顧性研究；②可能部分重癥患者尚未經(jīng)CTPA確診為肺栓塞便已死亡，會對結(jié)果有一定影響；③可能有較多的因素會影響全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，非常難以控制這些混雜因素，比如很難將肺栓塞與肺部感染截然的區(qū)分開來；④該研究為回顧性研究，有些患者相關(guān)資料缺失或不符合要求給與刪除，可能會對結(jié)果產(chǎn)生一定偏倚。

全血細(xì)胞計(jì)數(shù)中HGB和NLR均是肺栓塞院內(nèi)死亡的危險因素， NLR及HGB可能為肺栓塞風(fēng)險評估提供BNT-ProBNP等經(jīng)典指標(biāo)以外的價值，比如是不是可以在現(xiàn)有基礎(chǔ)之上幫助我們識別中高危組肺栓塞的血流動力學(xué)不穩(wěn)定的患者以改善預(yù)后，有待于進(jìn)一步的研究來發(fā)現(xiàn)。