2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法評(píng)述

武海濤

(陜西延長(zhǎng)石油集團(tuán)氟硅化工有限公司，陜西 商洛 714100)

0 前言

含氟化合物具有較高的抗代謝穩(wěn)定性及與酯膜的親和力、熱穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性、膜滲透性等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于農(nóng)藥中。含氟農(nóng)藥是十分重要的含氟精細(xì)化學(xué)品，具有高選擇、高附加值、低用量、低毒和低殘留等特點(diǎn)，完全符合現(xiàn)代農(nóng)藥的發(fā)展趨勢(shì)，已成為國(guó)際國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的骨干產(chǎn)品，市場(chǎng)前景廣闊。

2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，CAS號(hào)為72537-17-8，分子質(zhì)量為199.5，是含氟吡啶雜環(huán)類中一種非常重要的含氟吡啶類有機(jī)中間體，是合成高效殺蟲(chóng)劑定蟲(chóng)隆、啶蜱脲、氟啶胺、氟啶脲、高效吡氟氯禾靈、高效除草劑蓋草能、高效殺菌劑氟啶胺等一系列醫(yī)藥、農(nóng)藥新品種的關(guān)鍵中間體，有關(guān)此中間體的合成已日益受到業(yè)內(nèi)人士的關(guān)注。本文對(duì)2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成方法及評(píng)價(jià)予以簡(jiǎn)要介紹。

2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的結(jié)構(gòu)式如下：

1 2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成路線

1.1 2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料

專利FR2477540[1]報(bào)道了以2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料兩步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。反應(yīng)步驟：取2-氯-5-三氟甲基吡啶181 g，加入三氯化鐵161 g，通入氯氣，升溫至150～170 ℃反應(yīng)10 h，將反應(yīng)物全部加入到1.2 L熱水中，萃取分出油層，用無(wú)水硫酸鈉干燥后經(jīng)精餾得81 g 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶產(chǎn)品。再取50 g 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、50 g 氟化銫溶解在50 mL二甲基亞砜(DMSO)溶液中，120 ℃反應(yīng)6 h，過(guò)濾懸浮物，精餾得到產(chǎn)品。

專利US4490534[2]詳細(xì)報(bào)道了合成2-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，在此研究的基礎(chǔ)上，采用鎢、鋅、鐵等氯化物作為催化劑，在較高的溫度下,吡啶環(huán)上的3號(hào)位氯化得到2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，再進(jìn)行2號(hào)位氟化得到最終產(chǎn)品。該方法原料不易得，同時(shí)反應(yīng)溫度較高，最后收率也較低。

以2-氯-5-三氟甲基吡啶為原料兩步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反應(yīng)式如下：

1.2 2-氯-5-三氯甲基吡啶為原料

專利CN201711234027.7[3]報(bào)道了以2-氯-5-三氯甲基吡啶為原料兩步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法。反應(yīng)步驟：將2 000 kg 2-氯-5-三氯甲基吡啶加入搪玻璃釜中，加入催化劑150 kg，加熱至130 ℃，向反應(yīng)釜中通入氯氣，控制氯氣量，溫度控制在180 ℃，反應(yīng)100 h，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至50 ℃，過(guò)濾催化劑，得到2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶；將氯化后的2，3-二氯-5-三氯甲基吡啶投入到氟化釜，向反應(yīng)釜中加入200 kg氟化催化劑五氟化銻，通入1 700 kg無(wú)水氟化氫，攪拌升溫，在反應(yīng)溫度為180 ℃、壓力為6 MPa的條件下反應(yīng)24 h，降溫至60 ℃，水洗至中性，油層進(jìn)行減壓精餾，得到純度為99%的最終產(chǎn)品。該方法工藝可靠，原料易得，操作簡(jiǎn)單，收率高，但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。

以2-氯-5-三氯甲基吡啶為原料兩步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反應(yīng)式如下：

1.3 2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶為原料

1.3.1間接法

間接法是先由2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶生產(chǎn)2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，再進(jìn)行吡啶環(huán)2號(hào)位氟化得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶。

文獻(xiàn)[4～6]報(bào)道了用2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶生產(chǎn)2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其中文獻(xiàn)[5]報(bào)道的方法收率最高，操作方便。將106.16 g(0.4 mol)2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶和180 g(9 mol)無(wú)水氟化氫加入到聚乙烯反應(yīng)器中，控制溫度為-20 ℃，在3 h 內(nèi)緩慢加入氧化汞，控制體系反應(yīng)溫度不超過(guò)35 ℃，加完后攪拌反應(yīng)約22 h至體系呈灰白色。過(guò)濾，濾液用碳酸氫鈉中和后用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓脫除二氯甲烷后即得產(chǎn)品2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，轉(zhuǎn)化率為100%，選擇率為98%。

美國(guó)專利US4567273[7]報(bào)道了以HgF2、AgF、HgO和HgCl等為催化劑，以HF為氟化劑，在-20 ℃下反應(yīng)，先將2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶氟化得到2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，再進(jìn)一步氟化得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶。該方法對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求較高，采用HgO、HgCl等作為催化劑，毒性大，污染環(huán)境，工業(yè)生產(chǎn)難度大。

由2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶生產(chǎn)2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶，再進(jìn)行吡啶環(huán)2號(hào)位氟化得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反應(yīng)式如下：

1.3.2直接法

專利CN200910181256.6[8]報(bào)道了以2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶為原料、氟化鉀為氟化試劑一步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其方法為將25 g氟化鉀、500 mL甲苯及150 mLN,N-二甲基乙酰胺加入到250 mL的反應(yīng)瓶中，加入0.79 g相轉(zhuǎn)移催化劑芐基三乙基溴化胺，裝上汽水分離器，加熱至115 ℃回流脫水3 h，脫水結(jié)束后，加入19.1 g 2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶，120 ℃反應(yīng)5 h，反應(yīng)結(jié)束后，抽濾、精餾，得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，純度達(dá)到98.5%，收率達(dá)到93.7%。該方法條件相對(duì)溫和，反應(yīng)設(shè)備要求較低，易于控制，加入相轉(zhuǎn)移催化劑可以使氟化鉀中的氟離子與有機(jī)相有充分的接觸，提高了反應(yīng)效率，收率較好，但是產(chǎn)品中含有質(zhì)量分?jǐn)?shù)約2%的雜質(zhì)，分離難度大，很難得到高純的產(chǎn)品。

專利CN201610913124.8[9]報(bào)道了以2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶為原料、氟化氫為氟化試劑一步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的方法，其方法為在200 mL高壓釜中，加入23 g 2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶，蓋好高壓反應(yīng)釜蓋，充入10 MPa的N2保壓5 h，確認(rèn)反應(yīng)釜不漏氣后，放空釜內(nèi)壓力，然后將反應(yīng)釜置于冰鹽浴中進(jìn)行冷卻，當(dāng)釜內(nèi)溫度降至-5 ℃以下時(shí)，向釜內(nèi)充入40 g無(wú)水氟化氫，攪拌條件下，加熱至180 ℃，反應(yīng)12 h；反應(yīng)完成后降溫至25 ℃，向反應(yīng)釜內(nèi)通入氮?dú)庵脫Q0.5 h(置換出來(lái)的氣體通入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為10%的NaOH水溶液進(jìn)行中和吸收)，將反應(yīng)液倒入250 mL圓底燒瓶中，加入質(zhì)量分?jǐn)?shù)為25%的氨水70 g，35 ℃下常壓反應(yīng)12 h；反應(yīng)完成后收集油層，水洗3次至中性，向油狀液體中加入10 g無(wú)水硫酸鈉干燥6 h，過(guò)濾掉固體，再進(jìn)行減壓蒸餾，收集沸點(diǎn)為50～55 ℃/1.46 kPa的餾分，得到純度為99.95%、收率為97.65%的產(chǎn)品。

該方法采用無(wú)水氟化氫作為氟化試劑，一步氟化，不加任何催化劑，后處理簡(jiǎn)單，通過(guò)胺化除雜，減壓蒸餾后，提高了產(chǎn)品純度，工藝簡(jiǎn)單、生產(chǎn)成本低，適合于工業(yè)化。

以2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶為原料，氟化鉀或氟化氫為氟化試劑，一步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反應(yīng)式如下：

1.4 煙酸為原料

文獻(xiàn)[10]報(bào)道以煙酸為原料合成2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的方法，通過(guò)專利US2008221327 A1[11]的方法2號(hào)位選擇氟化得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶產(chǎn)品。

以煙酸為原料先合成2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶，再分步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反應(yīng)式如下：

1.4.1中間體2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶的合成

將20 g煙酸、139 g五氯化磷加入到帶有聚四氟乙烯內(nèi)襯的高壓反應(yīng)釜中，加熱至210 ℃，反應(yīng)14 h，反應(yīng)14 h后反應(yīng)釜壓力達(dá)到3.7 MPa，反應(yīng)完后降溫至室溫，分離提純得到2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶產(chǎn)品。

1.4.2中間體2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶的合成

將5 g 2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶、0.153 g三氯化鐵和2.423 g氟化氫溶解在吡啶中，然后加入到帶有聚四氟乙烯內(nèi)襯的高壓反應(yīng)釜中，加熱至175 ℃，反應(yīng)過(guò)夜，再冷卻至130 ℃，反應(yīng)5 h，反應(yīng)完后降溫至室溫，產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，用1 mol/L氫氧化鈉和水萃取，有機(jī)相蒸餾得到2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶產(chǎn)品。

1.4.3 2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的合成

專利US2008221327A1[11]在四頸燒瓶中加入25 mL的DMSO，加熱至120 ℃，加入2.5 g碳酸鉀、25 g氟化銫和25 g 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶于120 ℃反應(yīng)4 h，過(guò)濾懸浮物，收集95～115 ℃的餾分，得到產(chǎn)品，氣相色譜分析產(chǎn)品的轉(zhuǎn)化率。

該方法采用煙酸經(jīng)過(guò)3步反應(yīng)得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反應(yīng)原料較便宜，但工序較長(zhǎng)，前兩步反應(yīng)使用了高壓反應(yīng)釜，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

1.5 2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶為原料

專利EP1199305[12]報(bào)道了以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶為原料，氟化鉀為氟源，二甲亞砜為溶劑，加熱至110～120 ℃，反應(yīng)2 h，2號(hào)位選擇氟化得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，收率92%。該方法條件較溫和，反應(yīng)設(shè)備要求較低，目前在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上已有2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶工業(yè)化生產(chǎn)裝置，原料易得，有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶為原料，氟化鉀為氟化試劑，一步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反應(yīng)式如下：

1.6 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料

文獻(xiàn)[13]報(bào)道了氨基吡啶原位氟化合成氟化吡啶的方法，將1.88 g 2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶溶解在10 mL的氟化氫吡啶溶液中，冷卻至-78 ℃，加入1.60 g亞硝酸鈉，然后加熱至0 ℃，反應(yīng)30 min，再升溫至60 ℃，攪拌反應(yīng)1 h,反應(yīng)完成后，向反應(yīng)液中加入50 g冰水，然后用200 mL飽和碳酸氫鈉溶液進(jìn)行中和，最后用100 mL二氯甲烷溶液進(jìn)行萃取，精餾得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，收率95%。

文獻(xiàn)[14]報(bào)道了以氟化氫吡啶溶液、硝酸鈉、2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料，加熱至20 ℃，反應(yīng)1 h，經(jīng)過(guò)分離提純得到2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶。該方法原料比較昂貴，對(duì)反應(yīng)設(shè)備要求高，氟化氫吡啶溶液難處理，污染環(huán)境，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

以2-氨基-3-氯-5-三氟甲基吡啶為原料，一步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反應(yīng)式如下：

1.7 3-氯-4-氟煙酸為原料

專利US4279913[15]報(bào)道了煙酸氟化得到三氟甲基吡啶的方法，向燒瓶中加入8.0 g 3-氯-4-氟煙酸、12 g SF4和4.2 g HF，加熱至120 ℃反應(yīng)8 h，然后冷卻至25 ℃，用飽和碳酸鈉中和、三氯甲烷萃取，有機(jī)相用硫酸鈉干燥，精餾得到4.6 g 2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶。該方法提供了羧基氟化的方法，反應(yīng)原料較貴，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

以3-氯-4-氟煙酸為原料，一步合成2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶，反應(yīng)式如下：

2 結(jié)語(yǔ)

目前，國(guó)內(nèi)生產(chǎn)2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的企業(yè)較少，其中河北廊坊北鑫化工有限公司和湖北巨勝科技有限公司有工業(yè)化生產(chǎn)裝置，在 2-氟-3-氯-5-三氟甲基吡啶的各條合成路線中，以2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶(直接法)為原料的合成方法具有工業(yè)化生產(chǎn)前景，同時(shí)2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶、2,3-二氯-5-三氯甲基吡啶原料國(guó)內(nèi)已有工業(yè)化生產(chǎn)裝置，因此該路線具有一定的優(yōu)勢(shì)。