醫(yī)療器械說明書的控制要求

李寶林 李博誠 張發(fā)勇

[摘要]通過討論一則醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系檢查中對植入醫(yī)療器械說明書管理不同見解的案例，分析醫(yī)療器械相關(guān)法規(guī)關(guān)于說明書的控制和風(fēng)險管理等方面的具體規(guī)定，對其有待完善之處提出改進建議。正確理解相關(guān)法規(guī)對說明書的管理和應(yīng)用要求，合理執(zhí)行《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，以加強對說明書控制和風(fēng)險管理，尤其是警示信息、注意事項必須及時通知到使用者，最大程度地降低使用風(fēng)險。

[關(guān)鍵詞]醫(yī)療器械;警示;注意事項;說明書;質(zhì)量控制;風(fēng)險管理

[中圖分類號] R197.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）3（c）-0165-04

Controlling of medical devices instructions

LI Bao-lin1? ?LI Bo-cheng2? ?ZHANG Fa-yong3

1. Hebei Provincial Testing Institute for Medical Devices and Pharmaceutical Packaging， Shijiazhuang? ?050200， China; 2. Information Retrieval Section， Department of Medical Informatics， College of Public Health Jilin University， Jilin Province， Changchun? ?130021， China; 3. Department of Physics， Hebei Provincial Testing Institute for Medical Devices and Pharmaceutical Packaging Material， Shijiazhuang? ?050200， China

[Abstract] It was analyzed and discussed for risk management， advanced notification and controlling on changes of warning， and found that it needs to put forward suggestions for improvement by discussing a living example of the instructions of an implantable medical devices but very different deciding on auditing on the basis of "Good Manufacturing Practice for Medical Devices". It was necessary to refer warning on entries of the register for user to guide the correct operating or using in time， and pay good attention to the hazard notes in the instructions marked with the warning in order to ensure the quality and reduce using risk furthest.

[Key words] Instructions; Warning; Caution; Medical devices; Quality control; Risk management

《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（以下簡稱《規(guī)范》）[1]為醫(yī)療器械設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)、銷售、售后服務(wù)等過程的質(zhì)量控制和風(fēng)險管理提供了行為規(guī)范，在實施過程中常常出現(xiàn)較為復(fù)雜的現(xiàn)實和不易判斷的審核發(fā)現(xiàn)。醫(yī)療器械說明書是交付給使用者使之遵照執(zhí)行的技術(shù)文件，在《規(guī)范》及相關(guān)法規(guī)文件中均有明確規(guī)定，也有不盡完善之處。本文依據(jù)一則具體案例展開對說明書和體系管理要求的商討以明晰、強化對說明書的管理，降低使用風(fēng)險。

1案例簡述

2017年度，在對生產(chǎn)植入性醫(yī)療器械的S企業(yè)實施質(zhì)量管理體系檢查時，發(fā)現(xiàn)其產(chǎn)品說明書和控制管理方面存在不足，該產(chǎn)品屬于第三類醫(yī)療器械，其審核內(nèi)容如下：

1.1成品倉庫

隨機抽查編號為5**02的植入醫(yī)療器械所附產(chǎn)品說明書，其控制版本號為2014-1版，于2014年11月1日批準，說明書中有安全警示事項共8條，注意事項共4條。

1.2現(xiàn)場文件

現(xiàn)場核查該公司蓋有“受控文件”專用章的說明書，其版本號為2016-1版，于2016年11月1日批準，其中安全警示事項共10條，注意事項共5條;比2014-1版說明書增加了2條警示事項、1條注意事項（表1）。其內(nèi)容有明顯差異，屬于潛在的安全危害、使用限制內(nèi)容及與其他醫(yī)療器械聯(lián)合使用的注意事項等重要信息不一致。經(jīng)核查企業(yè)已提交注冊變更申請的說明書文本中，其安全警示事項中也未涵蓋該受控版本的第9條內(nèi)容。工作人員陳述：該變更此前已提交有關(guān)審批部門但未得到書面批復(fù)、回執(zhí)，故按照規(guī)定“在20個工作日內(nèi)未收到批復(fù)”則視為已同意申請的變更事項。

1.3質(zhì)量控制

查閱最終產(chǎn)品放行控制文件，文件中沒有制定對產(chǎn)品流程、返工返修（工藝文件中包涵）、說明書等是否符合有關(guān)規(guī)定的審批要求。該批次產(chǎn)品放行批準單（5**-02）中僅設(shè)有檢驗記錄、生產(chǎn)記錄、外購物料檢驗報告“是否齊全”“填寫是否規(guī)范”欄目。

2審核意見

在符合性判定中出現(xiàn)迥然卓異的結(jié)果。

2.1意見一

該醫(yī)療器械成品沒有及時使用現(xiàn)行有效版本說明書，且最終產(chǎn)品放行文件和放行審批單中未對有關(guān)說明書的合法性給予審批。不符合《規(guī)范》第五十四條有關(guān)醫(yī)療器械說明書的管理規(guī)定。

2.2意見二

該批次產(chǎn)品屬于說明書變更之前生產(chǎn)的，生產(chǎn)過程在當時已經(jīng)完成，使用原版說明書是有效的?！兑?guī)范》第五十四條是生產(chǎn)管理環(huán)節(jié)的要求，產(chǎn)品加放說明書屬于生產(chǎn)環(huán)節(jié)，不得判定為不符合《規(guī)范》。

3分析評估

3.1對說明書的要求

醫(yī)療器械說明書是由醫(yī)療器械注冊人或備案人制作，隨產(chǎn)品提供給用戶或使用者，涵蓋該產(chǎn)品安全有效的基本信息，用以指導(dǎo)用戶正確安裝、調(diào)試、操作、使用、維護、保養(yǎng)的技術(shù)文件?！夺t(yī)療器械監(jiān)督管理條例》[2-3]（簡稱《條例》）第二十七條規(guī)定：醫(yī)療器械說明書中應(yīng)包涵禁忌癥、注意事項以及其他需要警示或者提示的內(nèi)容。這也是使用者/患者應(yīng)有的權(quán)益，是法規(guī)的要求，是制造商對患者、用戶和自己負責(zé)的做法，也是制造商必盡的責(zé)任和義務(wù)。

醫(yī)療器械最小銷售單元應(yīng)附有說明書，以指導(dǎo)使用者按照預(yù)期用途、方法、警示和注意事項等要求正確地使用醫(yī)療器械?！稐l例》第三十四條明確規(guī)定：“醫(yī)療器械使用單位應(yīng)當加強對工作人員的技術(shù)培訓(xùn)，按照產(chǎn)品說明書、技術(shù)操作規(guī)范等要求使用醫(yī)療器械”?！夺t(yī)療器械使用質(zhì)量監(jiān)督管理辦法》[4-5]第十六條以及《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》[6]第七條皆要求醫(yī)療器械使用單位/使用者“應(yīng)當按照產(chǎn)品說明書等要求使用醫(yī)療器械”。無可爭議，醫(yī)療器械說明書必須及時提供產(chǎn)品安全性、有效性的信息[7]，使用者、患者有權(quán)力也必須得到最新的、有效的警示說明和注意事項，以確保其遵守安全警示事項并正確操作、應(yīng)用。案例中說明書安全警示事項、注意事項等影響醫(yī)療器械安全性、有效性的內(nèi)容發(fā)生了變更，但未能及時提供給使用者，無法保證能夠指導(dǎo)使用者正確、有效地使用該醫(yī)療器械。顯然，存在著潛在的安全風(fēng)險。說明書的變更不僅須提交國家監(jiān)管部門使之合法化，更重要的是應(yīng)將其信息及時告知使用者，最大限度地減少使用風(fēng)險。

制造商應(yīng)按照醫(yī)療器械注冊管理辦法規(guī)定提交醫(yī)療器械說明書注冊/備案、變更申請并經(jīng)批準[8]。依據(jù)《條例》第二十七條頒布的《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》第四條規(guī)定：“醫(yī)療器械說明書、標簽的內(nèi)容應(yīng)當與經(jīng)注冊或者備案的相關(guān)內(nèi)容一致?！钡谑鶙l第一款規(guī)定：“經(jīng)食品藥品監(jiān)督管理部門注冊審查的醫(yī)療器械說明書的內(nèi)容不得擅自更改?！薄稐l例》第六十七條規(guī)定了“生產(chǎn)、經(jīng)營說明書、標簽不符合本條例規(guī)定的醫(yī)療器械的”屬于處罰情形之一。

關(guān)于已注冊事項的變更要求，《醫(yī)療器械注冊管理辦法》[9]第五十二條規(guī)定：“醫(yī)療器械注冊變更文件與原醫(yī)療器械注冊證合并使用，其有效期與該注冊證相同。取得注冊變更文件后，注冊人應(yīng)當根據(jù)變更內(nèi)容自行修改產(chǎn)品技術(shù)要求、說明書和標簽。”同時，《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》第十六條第二款也規(guī)定“已注冊的醫(yī)療器械發(fā)生注冊變更的，申請人應(yīng)當在取得變更文件后，依據(jù)變更文件自行修改說明書和標簽?！贝藯l款中所陳述的“自行修改”系指依據(jù)向?qū)徟块T申請并經(jīng)批準的內(nèi)容修改醫(yī)療器械說明書等內(nèi)容，使其保持一致。而第三款規(guī)定“說明書的其他內(nèi)容發(fā)生變化的，應(yīng)當向醫(yī)療器械注冊的審批部門書面告知，并提交說明書更改情況對比說明等相關(guān)文件。審批部門自收到書面告知之日起20個工作日內(nèi)未發(fā)出不予同意通知件的，說明書更改生效。”

3.2質(zhì)量控制和產(chǎn)品放行

《規(guī)范》第六十條規(guī)定：企業(yè)應(yīng)當規(guī)定產(chǎn)品放行程序、條件和放行批準要求?！夺t(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量控制與成品放行指南》[10]給出了其成品放行應(yīng)審核事項之一，即包涵了審核醫(yī)療器械“產(chǎn)品說明書、標簽及其版本符合規(guī)定要求”的產(chǎn)品放行要求。顯然，對說明書的審查批準是質(zhì)量控制的重要一環(huán)，案例中產(chǎn)品放行審核中沒有對說明書警示事項的合法性給予審核，疏于對說明書的有效控制。

醫(yī)療器械說明書是設(shè)計開發(fā)輸出結(jié)果之一，屬于受控管理的技術(shù)文件?！兑?guī)范》第三十一條規(guī)定設(shè)計開發(fā)輸出應(yīng)包括：采購、生產(chǎn)和服務(wù)所需的相關(guān)信息、產(chǎn)品技術(shù)要求等內(nèi)容并應(yīng)得到批準?！夺t(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范現(xiàn)場檢查指導(dǎo)原則》[11]第5.4.1條明確指出設(shè)計開發(fā)輸出結(jié)果應(yīng)包括：使用說明書、包裝和標簽要求等安全和正常使用所必須的產(chǎn)品特性，并要求審查產(chǎn)品說明書是否與注冊申報和批準的說明書一致。案例中說明書的重要信息已經(jīng)進行了變更設(shè)計，而產(chǎn)品放行程序沒有制定針對產(chǎn)品說明書符合性進行審核的要求。

我國關(guān)于醫(yī)療器械管理體系要求的行業(yè)標準YY/T 0287[12]對生產(chǎn)和服務(wù)的控制要求（7.5.1.1）中提出了受控條件，即包括：“表述產(chǎn)品特性的信息”和“放行、交付和交付后活動的實施”。批準產(chǎn)品放行是有效實施質(zhì)量控制過程和風(fēng)險管控的方式之一，對醫(yī)療器械質(zhì)量控制和說明書的管理應(yīng)貫徹風(fēng)險評估原則。

3.3風(fēng)險控制要求

質(zhì)量控制活動的宗旨即通過管理相互關(guān)聯(lián)的各個過程以達到不斷提高醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量的目的，其不應(yīng)僅是從某個輸入到輸出的單一過程，而是相互關(guān)聯(lián)的、動態(tài)的、系統(tǒng)的管理。不可截然而斷于一個過程輸出，亦不可戛然而止于某個時間節(jié)點。企業(yè)應(yīng)收集、分析與產(chǎn)品質(zhì)量、不良事件、顧客反饋等信息?！兑?guī)范》第七十六條規(guī)定：企業(yè)應(yīng)當建立產(chǎn)品信息告知程序，及時將產(chǎn)品變動、使用等補充信息通知使用單位、相關(guān)企業(yè)或者消費者。特別是警示、注意事項及其變更內(nèi)容必須及時告知使用者，確保其能夠有效、正確地加以應(yīng)用，以最大程度地減少對患者的傷害。

風(fēng)險管理是循環(huán)往復(fù)、相關(guān)聯(lián)的過程，該過程貫穿于整個質(zhì)量管理體系和醫(yī)療器械生命周期。通過質(zhì)量管理活動不斷地提升管理目標，以最大程度的降低醫(yī)療器械的使用風(fēng)險，確保患者/使用者的安全。對醫(yī)療器械所采取的風(fēng)險管理措施應(yīng)與醫(yī)療器械可能存在的風(fēng)險相適應(yīng)，并應(yīng)將風(fēng)險管理貫穿于設(shè)計開發(fā)、生產(chǎn)、銷售和售后服務(wù)等全過程。這是《規(guī)范》的管理宗旨之一。

風(fēng)險評估活動應(yīng)分析醫(yī)療器械可能的使用風(fēng)險并及時、確切地告知使用者或患者，以有效控制并減小風(fēng)險的發(fā)生。醫(yī)療器械風(fēng)險管理應(yīng)用標準YY/T 0316[13]提供了如何提供安全使用信息的指南，如其中第C2.27條指出，宜考慮是否由制造商直接提供給最終使用者和涉及到的其他參加者。案例中成品庫待售產(chǎn)品未能有效評估由于警示事項已變更而沒有及時提供給使用者所帶來的風(fēng)險，對可能存在的潛在隱患未能實施有效的風(fēng)險管理。

標準YY/T 0287也要求制造商“應(yīng)建立忠告性通知發(fā)布和實施的形成文件的程序，并應(yīng)能隨時執(zhí)行這些程序。”即在醫(yī)療器械交付后，制造商也應(yīng)發(fā)布旨在醫(yī)療器械的使用、改動、退回或銷毀等方面給出補充信息以及宜采取措施乃至召回處置[14]的建議，這也是國際通用的做法。案例中未能有效評估該醫(yī)療器械警示、注意事項變更可能帶來的風(fēng)險，也未針對該警示發(fā)布忠告通知[15]，使用者不能及時得到該產(chǎn)品已變更的警示信息，更無法將此警示有效應(yīng)用于該醫(yī)療器械。

4小結(jié)

制造商對植入性醫(yī)療器械說明書中的安全警示信息修訂未能實施有效控制，管理體系存在系統(tǒng)性缺陷，不利于醫(yī)療器械使用風(fēng)險的有效管控。故此判定為：抽查成品庫房產(chǎn)品（批號5**02）所附說明書（版本2014-1）與現(xiàn)場提供的說明書（版本2016-1）及提交備案的說明書不一致。不符合醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范第五十四條之規(guī)定。

《醫(yī)療器械注冊管理辦法》第五十二條和《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》第十六條第二款關(guān)于“自行修改說明書”的規(guī)定在實際執(zhí)行中易造成誤解誤用;此外，“審批部門自收到書面告知之日起20個工作日內(nèi)未發(fā)出不予同意通知件的，說明書更改生效”的規(guī)定不利于安全警示等重要信息的合法應(yīng)用和監(jiān)管[16-18]的規(guī)范化。說明書作為醫(yī)療器械注冊證的附件之一，屬于行政許可事項，建議將說明書的警示、注意事項明確為“許可事項”并頒發(fā)正式批準文件，促進醫(yī)療器械上市持有人切實履行不良事件監(jiān)測和再評價責(zé)任[19]。

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（收稿日期：2019-08-23? 本文編輯：孟慶卿）