珠海市婦幼保健院重型β-地中海貧血患兒的治療現(xiàn)狀及不規(guī)范治療原因

段麗 黎瞳 王峰

[摘要]目的 調(diào)查重型β-地中海貧血（β-TM）患兒不規(guī)范治療情況及原因，以減少不規(guī)范治療比例，提高患兒的生存狀態(tài)。方法 選取2018年1～12月珠海市婦幼保健院收治的57例β-TM患兒作為研究對(duì)象，調(diào)查其輸血、祛鐵、鐵過載情況、不規(guī)范治療的原因。結(jié)果 57例β-TM患兒中，不規(guī)范輸血患兒13例（22.8%），不規(guī)范祛鐵患兒17例（34.0%）。57例β-TM患兒中，不規(guī)范輸血原因分別為家庭經(jīng)濟(jì)困難10例（17.5%），家長(zhǎng)不重視3例（5.3%）;50例需使用祛鐵藥物的患兒中，不規(guī)范祛鐵原因分別為家庭經(jīng)濟(jì)困難11例（22.0%），藥物副作用3例（6.0%），家長(zhǎng)不重視3例（6.0%）。規(guī)范輸血患兒與不規(guī)范輸血患兒的血清鐵蛋白（SF）水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;不規(guī)范祛鐵患兒的SF水平高于規(guī)范祛鐵患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 β-TM患兒的不規(guī)范治療比例偏高，大部分與經(jīng)濟(jì)困難有關(guān)，增加未成年人醫(yī)療保險(xiǎn)受益人群有助于降低不規(guī)范治療比例，改善患兒預(yù)后。

[關(guān)鍵詞]重型β-地中海貧血;兒童;治療;鐵過載

[中圖分類號(hào)] R556.61? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）3（c）-0159-04

Current status of treatment for children with β-thalassemia major in Zhuhai Municipal Maternity and Child Healthcare Hospital and reasons for non-standard treatment

DUAN Li? ?LI Tong? ?WANG Feng

The First Department of Pediatrics， Zhuhai Municipal Maternity and Child Healthcare Hospital in Guangdong Province， Zhuhai? ?519000， China

[Abstract] Objective To investigate the non-standard treatments of children with β-thalasemia major （β-TM） and its causes， so as to reduce the proportion of non-standard treatments and improve the survival status of children. Methods A total of 57 cases of β-TM children treated in Zhuhai Municipal Maternity and Child Healthcare Hospital from January to December in 2018 were selected as the subjects， and the blood transfusion， iron removal， iron overload and the causes of non-standard treatment were investigated. Results Among the 57 children with β-TM， there were 13 children （22.8%） with irregular blood transfusion and 17 children （34.0%） with non-normative iron removal. Among the 57 children with β-TM， the reasons for irregular blood transfusion were 10 cases （17.5%） of family financial difficulties， and 3 cases （5.3%） of parents′ neglect. Among the 50 children who needed to use iron removing drugs， the causes of non-normative iron removal were 11 cases （22.0%） of family financial difficulties， 3 cases （6.0%） of side effects of drugs， and 3 cases （6.0%） of parents′ neglect. There was no significant difference in serum ferritin （SF） between regular and irregular blood transfusion groups （P>0.05）. The SF level in non-normative iron-removing group was higher than that in normative iron-removing group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion The proportion of non-standard treatments of children with β-TM is high， most of which are related to economic difficulties. Increasing the income of medical insurance for minors will help to reduce the proportion of non-standard treatments and improve the prognosis of children with β-TM.

[Key words] β-thalasemia major; Children; Treatment; Iron overload

地中海貧血是我國(guó)最常見的遺傳性溶血性疾病，根據(jù)不同珠蛋白基因異常所引起的珠蛋白肽鏈?zhǔn)芤种魄闆r不同，分為α和β地中海貧血兩種類型。其中重型β-地中海貧血（β-thalasemia major，β-TM）是臨床關(guān)注的重點(diǎn)。造血干細(xì)胞移植是可以根治β-TM的方法，但由于人類淋巴細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）全相合供者缺乏、移植后移植物抗宿主病等并發(fā)癥，限制了造血干細(xì)胞治療的應(yīng)用。而慢病毒載體基因治療雖已被證實(shí)其安全性和有效性，但同樣有許多因素，如有效的干細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量、基因轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、基因表達(dá)水平和移植前預(yù)處理方案的毒性等限制其臨床應(yīng)用[1-2]。目前，規(guī)范化的長(zhǎng)期輸血和祛鐵治療是β-TM患兒最常用、最關(guān)鍵的措施[3]，但在我國(guó)，仍有部分β-TM患兒未規(guī)范治療，導(dǎo)致鐵過載引發(fā)臟器功能衰退、生長(zhǎng)發(fā)育落后以及生存時(shí)間明顯縮短[4-5]。這給患兒、家庭和社會(huì)都帶來(lái)了極大的負(fù)擔(dān)。本研究選取我院收治的57例β-TM患兒作為研究對(duì)象，調(diào)查分析患兒的治療情況，了解其不規(guī)范治療的原因，旨在為降低β-TM患兒的不規(guī)范治療比例、改善預(yù)后提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2018年1～12月珠海市婦幼保健院收治的57例β-TM患兒作為研究對(duì)象，其中男30例，女27例;年齡6個(gè)月～14歲，平均（6.38±3.19）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組所制定的β-TM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3];②年齡≤14歲;③患兒家長(zhǎng)知情同意本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合β-TM診斷的其他地中海貧血患兒;②合并其他地中海貧血基因的β-TM患兒。本研究已經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2方法

所有納入研究的患兒，由主治醫(yī)師詢問其年齡、性別、輸血及祛鐵藥物的使用情況，評(píng)估患兒是否規(guī)范治療;調(diào)查患兒不規(guī)范治療的原因;患兒無(wú)感染征象前提下禁食3～8 h后，清晨采集空腹靜脈血樣3 ml，送檢驗(yàn)科用化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清鐵蛋白（serum ferritin，SF）。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①按照高劑量輸血方案進(jìn)行輸血視為規(guī)范輸血：當(dāng)血紅蛋白<90 g/L時(shí)啟動(dòng)輸血計(jì)劃，每次輸注同型少白細(xì)胞紅細(xì)胞0.5～1單位/10 kg，3～4周輸血1次，每次輸血時(shí)間為3～4 h，輸血后血紅蛋白維持在90～140 g/L[3]，未達(dá)到上述要求者為不規(guī)范輸血;②規(guī)范袪鐵包括袪鐵時(shí)機(jī)和袪鐵藥物使用2個(gè)方面。袪鐵時(shí)機(jī)：輸血次數(shù)≥20次或SF>1000 μg/L開始袪鐵[6]。SF<1000 μg/L可暫停使用袪鐵劑。袪鐵藥物使用：a.2歲以上，給予去鐵胺（得斯芬，瑞士諾華制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：SCE15）單藥20～40 mg/kg，用注射用水5 ml稀釋后皮下注射，每天8～12 h，每周使用5～7 d;地拉羅司（恩瑞格，瑞士諾華制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：SLT13）單藥20～30 mg/kg，每天1次口服;b.6歲以上，給予去鐵酮片（奧貝安可，加拿大貝泰克制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：PY2571）75 mg/kg，每天分3次口服;c.單藥袪鐵效果欠佳或副作用大可改為去鐵胺+去鐵酮聯(lián)合方案，去鐵胺20～40 mg/kg用注射用水5 ml稀釋后皮下注射，每天8～12 h，每周使用5 d+去鐵酮75 mg/kg每天分3次口服，每周口服7 d。③鐵過載診斷標(biāo)準(zhǔn)：SF>1000 μg/L[6]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的轉(zhuǎn)換為正態(tài)分布，再行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析;計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1患兒的治療情況

57例β-TM患兒中規(guī)范輸血44例（77.2%），不規(guī)范輸血共13 例（22.8%）。50例需使用祛鐵藥物的患兒中，規(guī)范祛鐵33例（66.0%），不規(guī)范祛鐵17例（34.0%）。

2.2患兒的SF水平

規(guī)范輸血患兒的SF為（2338.52±1634.07）μg/L，不規(guī)范輸血患兒的SF為（3642.62±1451.31）μg/L;規(guī)范輸血患兒與不規(guī)范輸血患兒的SF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.940，P>0.05）。規(guī)范祛鐵患兒的SF為（2187.99±930.77）μg/L，不規(guī)范祛鐵患兒的SF為（4260.88±1657.48）μg/L;不規(guī)范祛鐵患兒的SF水平高于規(guī)范祛鐵患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.022，P<0.05）。

2.3患兒的不規(guī)范治療原因

13例不規(guī)范輸血患兒中，不規(guī)范輸血原因分別為：家庭經(jīng)濟(jì)困難10例（占患兒總數(shù)的17.5%），家長(zhǎng)不重視3例（占患兒總數(shù)的5.3%）。17例不規(guī)范祛鐵患兒中，不規(guī)范祛鐵原因分別為：家庭經(jīng)濟(jì)困難11例（占需祛鐵患兒總數(shù)的22.0%），藥物副作用3例（占需祛鐵患兒總數(shù)的6.0%），家長(zhǎng)不重視3例（占需祛鐵患兒總數(shù)的6.0%）。

3討論

對(duì)于未接受造血干細(xì)胞移植的患者，β-TM的最主要治療方法為規(guī)范性長(zhǎng)期輸血和祛鐵。不接受輸血治療的患兒預(yù)期壽命僅5歲，僅接受不規(guī)則輸血治療的患者，預(yù)期壽命13～19歲，接受規(guī)則高量輸血但不行祛鐵治療的患者預(yù)期壽命在20歲以上，接受規(guī)則高量輸血和系統(tǒng)正規(guī)祛鐵治療的患者可長(zhǎng)期存活[7]。

由于β-TM患兒依賴長(zhǎng)期輸血和祛鐵，且隨著患兒年齡增大，輸血量和祛鐵劑用量增加，治療費(fèi)用日益增加。國(guó)外因?qū)嵭腥襻t(yī)保或國(guó)家對(duì)弱勢(shì)群體（老人、兒童、病殘或失業(yè)者）實(shí)行基本醫(yī)保，地中海貧血患者和家庭很少擔(dān)心和考慮自己的醫(yī)療費(fèi)用。目前我國(guó)兒童的基本醫(yī)療保險(xiǎn)尚不完善，地中海貧血僅能報(bào)銷部分醫(yī)療費(fèi)用，“看病貴”對(duì)地中海貧血家庭而言仍是沉重的經(jīng)濟(jì)與精神負(fù)擔(dān)，高昂的醫(yī)療費(fèi)用制約著本病的規(guī)范治療[8]。據(jù)估算一個(gè)體重為20 kg的β-TM患兒，每次接受2單位濃縮紅細(xì)胞需花費(fèi)約540元，注射去鐵胺30支約2100元，每月費(fèi)用合計(jì)2640元，每年費(fèi)用共31680元，10年費(fèi)用達(dá)30多萬(wàn);由于輸血及祛鐵治療費(fèi)用高，我國(guó)約2/3的β-TM患兒得不到規(guī)范的輸血及祛鐵治療[9]。我國(guó)各地發(fā)展不均衡，影響規(guī)范治療的原因不盡相同。周楠等[10]對(duì)貴州地區(qū)114例地中海貧血患兒家庭進(jìn)行疾病家庭負(fù)擔(dān)量表（Familyburdenscaleofdisease，F(xiàn)BS）分析發(fā)現(xiàn)，診斷分型、醫(yī)保情況、家庭月收入對(duì)FBS的影響差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。趙雪麗[11]對(duì)桂西地區(qū)179例β-TM患兒進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)鼗純?9.9%未規(guī)范輸血，80.3%未規(guī)范祛鐵，31.28%存在重度鐵過載，β-TM患兒每月治病花費(fèi)與其父母的經(jīng)濟(jì)來(lái)源及月均收入不匹配、父母認(rèn)識(shí)不足、醫(yī)療救助體制不完善、救助標(biāo)準(zhǔn)低、救助程序繁瑣等影響患兒規(guī)范治療。在廣東省東莞市，β-TM患兒規(guī)范輸血比例僅為29.3%，38.2%的家長(zhǎng)先后終止患兒的輸血，家長(zhǎng)認(rèn)識(shí)不夠、醫(yī)療保障不足是患兒不規(guī)范治療的主要原因[12]。珠海地區(qū)尚缺乏該方面的調(diào)查報(bào)道。

本研究對(duì)我院57例β-TM患兒進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示其中13例患兒不規(guī)范輸血，占總數(shù)的22.8%。分析其原因，其中3例為患兒家長(zhǎng)不重視，未定時(shí)復(fù)查血常規(guī)，待發(fā)現(xiàn)患兒面色蒼白或活動(dòng)量減少時(shí)才返院輸血。另外10例患兒因家庭經(jīng)濟(jì)困難，未定期復(fù)查血常規(guī)，且每次返院均要求低劑量輸血，輸血后血紅蛋白僅達(dá)100～110 g/L。值得注意的是，10例家庭經(jīng)濟(jì)困難患兒均未參加珠海市未成年人醫(yī)保。未參保的原因是非珠海市戶籍，隨父母在珠海長(zhǎng)期居住，但在珠海市入托或入學(xué)未足1年，未達(dá)珠海市未成年人醫(yī)保參保資格。因此，加強(qiáng)宣傳教育，增加未成年人醫(yī)保覆蓋范圍，將是今后提高本地區(qū)β-TM患兒規(guī)范輸血率的重點(diǎn)措施。

本研究結(jié)果顯示，50例需祛鐵的β-TM患兒中，不規(guī)范祛鐵治療的患兒所占比例較高，達(dá)34.0%。不規(guī)范祛鐵的原因分別為家庭經(jīng)濟(jì)困難11例（22.0%），藥物副作用3例（6.0%），家長(zhǎng)不重視3例（6.0%）。因此，家庭經(jīng)濟(jì)困難、藥物副作用、家長(zhǎng)認(rèn)識(shí)不足可能是β-TM患兒不規(guī)范祛鐵的主要原因。加大醫(yī)療保障力度、合理用藥減少副作用、加強(qiáng)宣傳教育，可進(jìn)一步提高β-TM患兒規(guī)范祛鐵的比例。本研究結(jié)果還顯示，不規(guī)范祛鐵患兒的SF水平高于規(guī)范祛鐵患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示不規(guī)范祛鐵治療與鐵過載有關(guān)。而鐵過載嚴(yán)重，可影響心臟、肝臟、胰腺、下丘腦等全身組織器官，可導(dǎo)致心力衰竭、肝臟纖維化、糖尿病等各臟器功能損害，嚴(yán)重影響患兒的生存狀態(tài)。目前治療β-TM的藥物有3種，分別為去鐵胺、祛鐵酮和地拉羅司。其中，去鐵胺使用歷史最悠久，安全性和有效性得到臨床多年驗(yàn)證，但需長(zhǎng)期靜脈或皮下注射，臨床依從性較差;祛鐵酮為口服制劑，祛除心臟鐵和改善心功能較去鐵胺好[13];地拉羅司也能有效祛鐵，優(yōu)點(diǎn)是每日1次口服，患兒依從性高[14]，但對(duì)祛除心臟鐵沉積的療效有待更多的研究。去鐵胺聯(lián)合祛鐵酮用藥?kù)畛呐K、肝臟和多個(gè)器官鐵沉積優(yōu)于去鐵胺或祛鐵酮單藥[15]。單藥治療一般用于SF水平不高或處于可接受水平的患兒，而對(duì)于SF水平較高、鐵沉積導(dǎo)致臟器功能損害、單藥副作用明顯的患兒，可選擇聯(lián)合用藥。去鐵胺聯(lián)合祛鐵酮為使用時(shí)間最長(zhǎng)的聯(lián)合用藥，其他聯(lián)合用藥方式包括去鐵胺聯(lián)合地拉羅司、祛鐵酮聯(lián)合地拉羅司，也有越來(lái)越多的研究證明其安全性和有效性[16]。臨床醫(yī)生可根據(jù)患兒體內(nèi)鐵過載情況選擇合適的祛鐵劑單用或者聯(lián)合用藥。

本研究的局限性在于所納入的病例較少，可能不能完全反映珠海市β-TM患兒的治療全貌，但是對(duì)于政府制定相應(yīng)的醫(yī)保政策，減輕β-TM患兒的家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、提高其規(guī)范治療率、改善健康狀況有一定的參考價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Orkin SH.Recent advances in globin research using genome-wide association studies and gene editing[J].Ann N Y Acad Sci，2016，1368（1）：5-10.

[2]Sankaran VG，Xu J，Orkin SH.Advances in the understanding of haemoglobin switching[J].Br J Haematol，2010，49（2）：181-194.

[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)血液學(xué)組.重型β地中海貧血的診斷和治療指南[J].中華兒科雜志，2018，56（10）：724-729.

[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)/中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液科醫(yī)師分會(huì).鐵過載診斷與治療的中國(guó)專家共識(shí)[J].中華血液學(xué)雜志，2011，32（8）：572-574.

[5]Cappellini MD，Cohen A，Poter J，et al.Guidelines for the management of transfusion-dependent thalassaemia[Z].2014： 2897.

[6]Angelucci E，Barosi G，Camaschella C，et al.Italian society of hematology practice guidelines for the management of iron overload in thalassemia major and related disorders[J].Haematologica，2008，93（5）：741-752.

[7]Cappellini MD，Cohen A，Eleftheriou A，et al.Guidelines for the clinical management of thalassaemia[M].2nd revised edition.Nicosia （CY）：Thalassaemia International Federation，2008.

[8]王燕燕，李曉輝，徐西華.地中海貧血診治進(jìn)展與我國(guó)現(xiàn)狀[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2013，28（6）：473-476.

[9]方建培，許呂宏.規(guī)范兒童重型β地中海貧血的診治[J].中華兒科雜志，2010，48（3）：166-169.

[10]周楠，金姣，黃璟，等.地中海貧血患兒家庭負(fù)擔(dān)狀況及其影響因素分析[J].中國(guó)實(shí)用兒科雜志，2018，33（12）：1004-1008.

[11]趙雪麗.桂西地區(qū)重型β地中海貧血兒童生長(zhǎng)發(fā)育及鐵過載狀況的調(diào)查研究[D].南寧：廣西醫(yī)科大學(xué)，2015.

[12]劉興玲，吳月勤，李惠森，等.126例重型β地中海貧血患兒輸血治療狀況的調(diào)查[J].護(hù)理學(xué)報(bào)，2013，21（23）：19-22.

[13]Filosa A，Vitrano A，Rigano P，et al.Long-term treatment with deferiprone enhances left ventricular ejection function when compared to deferoxamine in patients with thalassemia major[J].Blood cells Mol Dis，2013，51（2）：85-88.

[14]Haghpanah S，Zarei T，Zahedi Z，et al.Compliance and satisfaction with defer-asirox （ExjadeR） compared with deferoxamine in patients with transfusion-dependentbeta-thalassemia[J].Hematology，2014，19（4）：187-191.

[15]Pepe A，Meloni A，Rossi G，et al.Cardiac and hepatic iron and ejection fraction in thalassemia major：multicentre prospective comparison of combined deferiprone and deferoxamine therapy against deferiprone or deferoxamine monot-herapy[J].J Cardiovasc Magn Reson，2013，88（8）：652-656.

[16]Kwiatkowski JL.Current recommendations for chelation for transfusion-dependent thalassemia[J].Ann N Y Acad Sci，2016，1368（1）：107-114.

（收稿日期：2019-09-16? 本文編輯：閆? 佩）