基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥治療缺血性腦卒中臨床用藥規(guī)律分析

李帆 李鵬飛 高峰 張春兵,

(南京中醫(yī)藥大學(xué) 1基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210023；2附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科)

腦卒中是一種高發(fā)于中老年人的腦血管疾病，其已成為全球第二大常見死因和第三大致殘?jiān)颉?〕和我國人口死亡的第一大原因〔2〕，且有明顯的年輕化趨勢。缺血性腦卒中(IS)是腦卒中最常見的類型，約占所有腦卒中的87%〔3〕。IS具有高發(fā)病率、高致死率、易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，而病后存活人群中，70%留有不同程度的肢體及語言殘疾，給社會(huì)、家庭帶來沉重的負(fù)擔(dān)〔4〕。眾所周知，西醫(yī)對(duì)IS的治療手段仍十分有限。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是唯一經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療IS的西藥，但由于存在治療窗及副作用等〔5〕，其臨床應(yīng)用十分有限。

近年來，中藥治療IS取得了良好效果。大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，許多中藥單體、中藥復(fù)方具有抑制促炎因子釋放、保護(hù)血腦屏障、抗氧化、修復(fù)受損神經(jīng)元等作用〔6,7〕，能有效治療IS。但劑型種類眾多，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，而且，多數(shù)研究集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)領(lǐng)域，與臨床治療仍存在較大差距。本文從權(quán)威數(shù)據(jù)庫搜集相關(guān)文獻(xiàn)，使用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，分析中藥治療IS的用藥特點(diǎn)及規(guī)律。

1 資料搜集與數(shù)據(jù)處理

1.1數(shù)據(jù)來源 檢索數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)期刊數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)和萬方數(shù)據(jù)庫。

1.2檢索方法 由專業(yè)人員檢索中藥治療IS的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索年限為2000年1月至2019年1月。檢索主題詞為：“腦卒中”或“缺血性腦卒中”或“中風(fēng)”，副主題詞為：“中藥”或“草藥”或“中草藥”。

1.3文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象經(jīng)過確診，屬于IS；②文獻(xiàn)中治療方案以中藥治療為主要治療方法；③文獻(xiàn)類型屬于臨床研究的；④研究所使用的方藥療效確切；⑤文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)合理，數(shù)據(jù)處理符合統(tǒng)計(jì)學(xué)原則。

1.4文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象診斷不明確，不能確診為IS；②文獻(xiàn)類型為綜述、個(gè)案報(bào)道而非臨床研究的；③文章中僅把中藥治療作為輔助治療手段；④治療藥物中含有西藥的；⑤研究對(duì)象為動(dòng)物、細(xì)胞；⑥文獻(xiàn)中所選處方非傳統(tǒng)中藥湯劑的，如注射液、膠囊、中藥外用敷貼及外用洗劑等。

1.5數(shù)據(jù)的規(guī)范化處理 規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)：參照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”國家級(jí)規(guī)劃教材《中藥學(xué)》〔8〕，對(duì)中藥的名稱和分類進(jìn)行規(guī)范化處理，如將赤芍、白芍統(tǒng)一為芍藥，歸尾、當(dāng)歸尾統(tǒng)一為當(dāng)歸，生地黃、熟地黃統(tǒng)一為地黃。對(duì)炮制類中藥，如姜半夏、法半夏統(tǒng)一為半夏，炮附子、炙附子統(tǒng)一為附子，酒大黃、醋大黃統(tǒng)一為大黃。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel 2016軟件建立中藥治療IS處方數(shù)據(jù)庫，整理并分析最終符合條件的處方數(shù)、所涉及的中藥味數(shù)、中藥種類數(shù)及每味中藥和各類別中藥出現(xiàn)的頻次。使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0和Clementine12.0對(duì)符合條件的數(shù)據(jù)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析和聚類分析。

2 結(jié) 果

2.1單味中藥頻次分析 本次研究共檢索到文章870篇，經(jīng)過篩選，最終得到符合條件的文章48篇，經(jīng)分析，共涉及處方57首，中藥117味?？傆盟庮l次為560次，對(duì)用藥頻次≥6的中藥按頻次從高到低依次排列。結(jié)果顯示使用頻次最高的中藥依次為芍藥33次、川芎33次、當(dāng)歸32次、地龍31次、紅花28次、桃仁24次、黃芪23次、丹參21次、天麻15次、甘草13次、膽南星13次、石菖蒲12次、大黃10次、半夏10次、水蛭8次、瓜蔞8次、牛膝7次、白術(shù)6次、雞血藤6次、桂枝6次、郁金6次、茯苓6次、鉤藤6次、全蝎6次。其中芍藥和川芎頻次最多，為33次，提示活血化瘀藥占主導(dǎo)地位，是臨床最常用的中藥。

2.2中藥種類頻次分析 我們進(jìn)一步把處方中所有中藥按照“十三五”國家級(jí)規(guī)劃教材《中藥學(xué)》的分類標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類，共分為19大類。其中活血化瘀藥使用頻次最高，共有19次(16.2%)，其次為清熱藥11次、平息肝風(fēng)藥10次、補(bǔ)氣藥9次、解表藥9次、化痰止咳平喘藥7次、利水滲濕藥7次、補(bǔ)陰藥6次、祛風(fēng)濕藥5次、理氣藥5次、補(bǔ)陽藥4次、化濕藥4次、開竅藥3次、安神藥3次、止血藥3次、收澀藥3次、消食藥2次、瀉下藥2次、溫里藥2次。

2.3關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果 選擇使用頻次≥6的中藥作為高頻藥物，運(yùn)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0和Clementine12.0進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，選擇Apriori算法，設(shè)置支持度>10%，置信度>80%，分析后共得到關(guān)聯(lián)規(guī)則389個(gè)，本研究將支持度≥25%，置信度=100%的16條關(guān)聯(lián)規(guī)則列表分析。見表1。其中置信度表示前項(xiàng)出現(xiàn)條件下后項(xiàng)出現(xiàn)的概率，支持度表示前后項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)的概率。

2.4聚類分析 選取使用頻次≥6的中藥，作為高頻藥物，使用SPSS22.0軟件進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，分析結(jié)果見圖1。當(dāng)群集數(shù)為10時(shí)，可得出7個(gè)有效聚類群，分別是：瓜蔞-膽南星、白術(shù)-半夏-茯苓、郁金-水蛭、牛膝-鉤藤、雞血藤-全蝎-桂枝、桃仁-紅花、川芎-當(dāng)歸，經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)這些中藥是治療IS的重點(diǎn)藥物。

表1 治療IS高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則表(支持度≥25%，置信度=100%)

圖1 治療IS高頻中藥聚類樹狀圖

3 討 論

腦卒中可歸于祖國醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇，多種因素可導(dǎo)致中風(fēng)的發(fā)生，如情志抑郁、勞累過度、飲食不節(jié)、氣候驟變、痰淤阻滯、年老體虛等。腦卒中基本病機(jī)總屬陰陽失調(diào)，氣血逆亂。陰陽平衡被打破，致臟腑功能失調(diào)，氣血逆亂，上犯腦竅，繼而出現(xiàn)神昏、言語蹇澀等神機(jī)失調(diào)的癥狀。由此可見，虛為腦卒中發(fā)病之根本。沈金鰲《雜病源流犀燭》言：“曰火、曰痰，總由乎虛，虛固為中風(fēng)之根也”〔9〕。IS多屬本虛標(biāo)實(shí)，肝腎陰虛，氣血衰少為致病之本，風(fēng)、火、痰、氣、瘀為發(fā)病之標(biāo)，兩者互為因果。因此，其治療應(yīng)以補(bǔ)氣活血，祛淤通絡(luò)為主，此外還需結(jié)合患者具體證型，辨證論治，適當(dāng)加用其他輔助藥。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療IS用藥頻次≥10次的中藥依次為：芍藥、川芎、當(dāng)歸、地龍、紅花、桃仁、黃芪、丹參、天麻、甘草、膽南星、石菖蒲、大黃、半夏。其中，芍藥能清熱涼血，祛淤止痛；川芎既可活血，又可行一身之氣，氣滯則血瘀，氣行則血行；地龍，清熱定驚、通絡(luò)祛淤；紅花、桃仁能活血祛淤；丹參可活血祛淤，通經(jīng)止痛，黃芪乃補(bǔ)氣之圣藥，既能補(bǔ)氣生血，又能固護(hù)正氣，兼顧整體；天麻能息風(fēng)、止痙，能有效改善中風(fēng)后肢體麻木、半身不遂、言語不利等癥狀；甘草既能補(bǔ)氣虛，又能調(diào)和諸藥，降低藥物毒性；膽南星能清熱化痰鎮(zhèn)驚，開竅醒神；石菖蒲開竅豁痰，醒神益智；半夏能化痰消痞散結(jié)；大黃，清熱、涼血兼能祛淤?？梢?，以上14味中藥是中藥治療IS的最常用藥物，聯(lián)合運(yùn)用此類高頻中藥，合理配伍，能獲得治療上的協(xié)同作用，符合中藥治療IS的用藥規(guī)律。

已知，氣虛血淤是IS的關(guān)鍵因素，淤血淤久化熱，引動(dòng)肝風(fēng)，上擾清竅，繼而氣血逆亂，發(fā)為腦卒中，根據(jù)臨床表現(xiàn)，患者又可歸為不同的證型。因此除用活血化瘀藥外，配伍清熱藥、平息肝風(fēng)藥、補(bǔ)氣藥等對(duì)證治療。

川芎行氣活血，黃芪補(bǔ)中益氣，固護(hù)機(jī)體正氣，紅花活血化瘀，地龍定驚通絡(luò)祛淤，疏通經(jīng)絡(luò)，緩解四肢屈伸不利，芍藥祛淤止痛。

對(duì)高頻中藥(頻次≥6)進(jìn)行聚類分析，得出7個(gè)有效聚類群：2味藥組合為瓜蔞-膽南星、水蛭-郁金、牛膝-鉤藤、桃仁-紅花、川芎-當(dāng)歸，3味藥組合為白術(shù)-半夏-茯苓、雞血藤-全蝎-桂枝，其主要功效可概括為：活血化瘀、清熱化痰、祛風(fēng)通絡(luò)、息風(fēng)止痙等，能有效針對(duì)風(fēng)、火、痰、氣、瘀五類IS的致病因素進(jìn)行治療，符合臨床用藥規(guī)律。

近年來有關(guān)腦卒中的同類文獻(xiàn)〔10～12〕研究較少，本研究結(jié)果與其他同類文獻(xiàn)對(duì)比，具有一致性，但也存在差異。本研究結(jié)果，可發(fā)現(xiàn)中藥治療IS的臨床用藥有如下特點(diǎn)：傳統(tǒng)活血化瘀藥如川芎、當(dāng)歸、紅花、桃仁等占主導(dǎo)地位，本研究結(jié)果中，使用頻率最高的中藥有芍藥、川芎、當(dāng)歸、紅花、桃仁等，這與部分文獻(xiàn)報(bào)道〔10，13～17〕結(jié)果一致，如何華琴等〔10〕研究急性IS的中醫(yī)用藥規(guī)律，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，急性IS以氣虛血瘀、痰熱腑實(shí)、風(fēng)痰阻絡(luò)證最為常見，補(bǔ)氣活血、祛瘀通絡(luò)、清熱化痰藥使用最為廣泛，頻率最高的中藥為川芎、大黃、天麻、地龍等中藥。該文獻(xiàn)選擇的數(shù)據(jù)庫較本研究多，但其研究對(duì)象為中藥治療急性IS的相關(guān)文獻(xiàn)，而本研究對(duì)象為中藥治療IS所有文獻(xiàn)，范圍更廣；此外，該文獻(xiàn)的搜索關(guān)鍵詞包含“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”，而中醫(yī)療法同時(shí)包括針灸、推拿、拔罐等非藥物治療方式，但其結(jié)果并未顯示該內(nèi)容，有一定局限性。與之相比，本研究將搜索關(guān)鍵詞限定為“中藥”、“草藥”、“中草藥”，其結(jié)果能更好反應(yīng)中藥治療IS的用藥規(guī)律；該文獻(xiàn)未將符合條件的中藥進(jìn)行分類，難以直觀反映不同類別中藥對(duì)IS作用的差異；該文獻(xiàn)未將研究結(jié)果與國內(nèi)外文獻(xiàn)進(jìn)行對(duì)比分析，僅停留在對(duì)自身研究結(jié)果的分析。Chang等〔13〕研究2001～2009年臺(tái)灣地區(qū)23 816例腦卒中患者的中藥治療情況。結(jié)果顯示，52.7%的IS患者曾接受過中藥治療，這些患者死亡率明顯低于未接受中藥治療的患者，其中補(bǔ)陽還五湯是使用頻率最高的中藥處方，而補(bǔ)陽還五湯原方由川芎、當(dāng)歸、地龍、黃芪、桃仁、紅花、芍藥組成，該方也是中醫(yī)活血化瘀經(jīng)典方劑之一。近年來也有研究表明，川芎〔14，15〕、黃芪〔16〕、紅花〔17〕等中藥及其有效成分具有抗炎、抗氧化、保護(hù)缺血腦組織等作用，而這些作用可能是該類中藥治療IS的關(guān)鍵所在。

使用活血化瘀藥同時(shí)兼用黃芪等補(bǔ)益藥，二者相輔相成。黃娟等〔11〕研究則顯示，治療IS高頻中藥依次為川芎、黃芪、丹參等，補(bǔ)虛藥和活血化瘀藥療效最好。有研究表明，黃芪有抗疲勞、提高機(jī)體免疫力的作用〔18〕。IS的發(fā)病人群以中老年人為主，該類患者屬年老體虛，機(jī)體正氣虛弱，氣血不足，此為發(fā)病之本，因此用藥時(shí)輔以補(bǔ)益藥，活血化瘀同時(shí)兼補(bǔ)氣生血，增強(qiáng)機(jī)體抵御病邪的能力，可起到標(biāo)本兼治之功效。此即古人所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”。

蟲類藥治療IS作用值得關(guān)注。本研究結(jié)果顯示，在頻次≥6的藥物中，有地龍、水蛭、全蝎三味蟲類藥，而地龍的使用頻率更是高于紅花、桃仁等傳統(tǒng)活血化瘀藥，僅低于當(dāng)歸，而其他同類文獻(xiàn)尚未見報(bào)道。我國明代著名醫(yī)藥學(xué)家李時(shí)珍所著《本草綱目》認(rèn)為，地龍具有通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀等功效，這提示一些蟲類藥所含有效成分對(duì)治療IS有突出療效，但其作用機(jī)制仍有待于深入研究。

中藥可有效治療IS，對(duì)IS不同病期、合并并發(fā)癥有明顯療效。楊遵勤〔12〕研究發(fā)現(xiàn)，使用中藥治療 IS恢復(fù)期患者，可有效改善患者患病后言語不清、四肢疼痛與屈伸不利等癥狀，且副作用較西藥小。曹文齋〔19〕通過研究中藥對(duì)急性腦梗死合并糖尿病患者的治療作用發(fā)現(xiàn)，西藥聯(lián)合中藥方劑治療急性腦梗死合并糖尿病療效顯著優(yōu)于單純使用西藥治療者。這說明相比西藥中藥治療疾病具有靈活多樣化、副作用低的優(yōu)點(diǎn)。

綜上，雖然IS的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，西醫(yī)治療手段尚缺乏，但傳統(tǒng)中藥治療腦卒中有確切療效，且對(duì)腦卒中不同病期、腦卒中合并并發(fā)癥也有良好效果，其臨床用藥亦有規(guī)律可循。IS臨床治療以活血化瘀藥為重點(diǎn)藥，結(jié)合氣虛血瘀的病因病機(jī)，遵循辨證論治與整體觀念的中醫(yī)診治原則，適當(dāng)加用輔助藥。本研究使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0和Clementine12.0等能有效發(fā)現(xiàn)用藥規(guī)律，但結(jié)果仍需與臨床相結(jié)合，科學(xué)加減，制定適合患者的個(gè)體化治療方案，必要時(shí)結(jié)合針灸、推拿，中西醫(yī)結(jié)合，方能取得良好療效。