顯微鏡下腫瘤切除術(shù)治療腦膠質(zhì)瘤的療效及復(fù)發(fā)因素分析▲

龔 勇 李瑛花 樊天禹 鄧一平 向 鵬 尹江柳

(1 南華大學(xué)附屬長沙中心醫(yī)院神經(jīng)外科，湖南省長沙市 410000；2 湖南省腫瘤醫(yī)院婦瘤三科，長沙市 410000)

腦膠質(zhì)瘤是一種常見的顱內(nèi)腫瘤，其發(fā)病率、復(fù)發(fā)率高，患者生存率低[1]。目前，治療該病以手術(shù)切除為主，并結(jié)合放療、化療進行綜合治療。膠質(zhì)瘤總體治療效果很不樂觀，僅有少數(shù)Ⅰ級、Ⅱ級膠質(zhì)瘤可通過手術(shù)切除治愈，但大多數(shù)患者在綜合治療后容易復(fù)發(fā)[2]。雖然不同級別膠質(zhì)瘤患者的復(fù)發(fā)情況差異很大，但臨床治療基本原則是以手術(shù)為主的綜合治療。由于腦膠質(zhì)瘤常常浸潤生長，正常組織與腫瘤組織分界不清晰，而且腫瘤位置特殊，腫瘤切除手術(shù)難度大，術(shù)后復(fù)發(fā)率高[3]。大骨瓣開顱術(shù)因不能清晰地分辨腫瘤組織與正常腦組織的邊界而容易損傷正常組織和神經(jīng)功能，腫瘤不容易被徹底切除而導(dǎo)致殘留，術(shù)后病死率和復(fù)發(fā)率均較高。近幾年，顯微技術(shù)被廣泛應(yīng)用于腫瘤切除手術(shù)，臨床治療效果良好[4]。本研究選取60例腦膠質(zhì)瘤患者作為研究對象，探討顯微鏡下腫瘤切除術(shù)治療腦膠質(zhì)瘤的療效及復(fù)發(fā)相關(guān)因素?，F(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合腦膠質(zhì)瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡≥18歲；具有手術(shù)指征；經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)實施。排除標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)性腦膠質(zhì)瘤者；合并其他腫瘤者；嚴(yán)重肝、腎功能不全者；存在精神疾病及認(rèn)知障礙者。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，選取2014年6月至2017年6月本院收治的60例腦膠質(zhì)瘤患者作為研究對象。對患者年齡、腫瘤大小、腫瘤形態(tài)、病理分級、手術(shù)切除范圍、增殖細(xì)胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen，PCNA)表達(dá)水平、基質(zhì)金屬蛋白酶9(matrix metalloproteinases-9，MMP-9)表達(dá)水平、癌睪丸抗原OY-TES-1蛋白表達(dá)和OY-TES-1 mRNA表達(dá)等指標(biāo)進行分析。

1.2 方法 所有患者均接受顯微鏡下腦膠質(zhì)瘤切除手術(shù)。術(shù)后給予患者常規(guī)綜合治療，主要包括放射治療和化學(xué)治療。術(shù)后Ⅰ～Ⅱ級全切除術(shù)患者未經(jīng)特殊治療，次全切除術(shù)患者予放射治療；Ⅲ～Ⅳ級患者同時聯(lián)合放、化療。

1.3 資料收集和結(jié)果判定 術(shù)后2 h，檢測患者PCNA、MMP-9表達(dá)情況，使用福建邁新生物技術(shù)有限公司的鼠抗人PCNA單克隆抗體、鼠抗人MMP-9單克隆抗體、DAB顯色試劑盒和鼠超敏SP試劑盒(即用型)作為主要試劑，運用鏈菌素親生物素-過氧化物酶法(SP法)進行免疫組織化學(xué)染色檢測。結(jié)果判定：陽性染色為出現(xiàn)明顯的黃色或棕黃色顆粒，采用半定量積分法判斷結(jié)果。總評分=陽性染色強度評分×陽性細(xì)胞數(shù)評分?？傇u分0分即陰性(-)，1～4分為弱陽性(+)，5～8分為中度陽性(++)，9～12分為強陽性(+++)。術(shù)后3 h，檢測患者癌睪丸抗原OY-TES-1蛋白表達(dá)和OY-TES-1 mRNA表達(dá)情況，使用RNA提取試劑盒(北京天根生物技術(shù)公司)、聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)試劑盒(南京諾唯贊生物公司)，5×TBE電泳緩沖液(上海生物工程公司)作為主要試劑，并運用PCR法和免疫組織化學(xué)染色技術(shù)進行檢測。結(jié)果判定與PCNA、MMP-9相同。術(shù)后隨訪兩年，患者每半年到門診復(fù)診或電話隨訪。治療前及治療后1年，采用世界衛(wèi)生組織制定的腫瘤患者生活質(zhì)量評分量表[6]評估其生活質(zhì)量，包括心理功能、角色功能等4個維度的評分，得分越高表示生活質(zhì)量越好。術(shù)后2年，記錄患者存活和復(fù)發(fā)情況。復(fù)發(fā)判定標(biāo)準(zhǔn)[7]：復(fù)查MRI顯示腫瘤生長范圍較術(shù)前擴大或顱內(nèi)其他部位再次出現(xiàn)腫瘤。記錄患者性別、年齡、腫瘤形態(tài)、腫瘤大小、病理分級、手術(shù)切除方式等臨床病理資料，并分析影響復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料用例數(shù)(n)或百分率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，組間比較采用t檢驗，多因素分析采用Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 存活情況 60例患者均成功行顯微鏡腫瘤切除術(shù)治療，無死亡病例，術(shù)后存活1年以上者55例(91.67%)，存活2年以上者50例(83.33%)。術(shù)后隨訪僅出現(xiàn)1例感染。

2.2 生活質(zhì)量評分 術(shù)后1年，患者生活質(zhì)量評分均明顯高于術(shù)前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表1。

表1 患者手術(shù)前后生活質(zhì)量評分比較 (x±s，分)

2.3 影響復(fù)發(fā)的單因素分析 隨訪兩年，術(shù)后復(fù)發(fā)15例(復(fù)發(fā)組)，未復(fù)發(fā)45例(未復(fù)發(fā)組)。單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者性別、腫瘤部位差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；兩組年齡、腫瘤形態(tài)、腫瘤大小、病理分級、手術(shù)切除范圍、PCNA和MMP-9表達(dá)、OY-TES-1蛋白表達(dá)和OY-TES-1 mRNA表達(dá)情況差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。見表2。

2.4 多因素Logistic回歸分析 以是否出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)作為因變量(未復(fù)發(fā)=0，復(fù)發(fā)=1)，以單因素分析結(jié)果中差異有統(tǒng)計學(xué)差意義的因素(年齡、腫瘤形態(tài)、腫瘤大小、病理分級、手術(shù)切除范圍、PCNA表達(dá)、MMP-9表達(dá)、OY-TES-1蛋白表達(dá)和OY-TES-1 mRNA表達(dá)情況)作為自變量進行賦值。賦值情況如下：年齡(≤45歲=0，>45歲=1)、腫瘤形態(tài)(少枝細(xì)胞瘤=0，混合膠質(zhì)瘤=1，星型細(xì)胞瘤=2)、腫瘤大小(≤6 cm=0，>6 cm=1)、病理分級(低級別=0，高級別=1)、手術(shù)切除范圍(全切=0，次全切=1)、PCNA表達(dá)(陰性=0，陽性=1，強陽性=2)、MMP-9表達(dá)(陰性=0，陽性=1，強陽性=2)、OY-TES-1蛋白表達(dá)(陰性=0，陽性=1)和OY-TES-1 mRNA表達(dá)(陰性=0，陽性=1)。將上述指標(biāo)納入Logistic回歸分析模型。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，腫瘤直徑>6 cm、高級別腦膠質(zhì)瘤、手術(shù)次全切除和OY-TES-1 mRNA表達(dá)陽性是腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)的獨立危險因素(均P<0.05)。見表3。

表2 影響復(fù)發(fā)的單因素分析

因素未復(fù)發(fā)組(n=45)復(fù)發(fā)組(n=15)χ2值P值性別(男/女)28/1710/50.0960.757年齡4.4340.035 ≤45歲233 >45歲2212腫瘤形態(tài)8.9030.012 星型細(xì)胞瘤345 少枝細(xì)胞瘤66 混合膠質(zhì)瘤54腫瘤大小5.1850.023 ≤6 cm357 >6 cm108腫瘤部位0.2950.587 大腦半球3611 其他部位94病理分級4.6890.030 低級別(Ⅰ、Ⅱ 級)326 高級別(Ⅲ、Ⅳ級)139手術(shù)切除范圍8.0310.005 全切283 次全切1712PCNA表達(dá)17.712<0.001 陰性280 陽性99 強陽性86MMP-9表達(dá)34.791<0.001 陰性380 陽性47 強陽性38OY-TES-1蛋白表達(dá)4.6890.030 陰性326 陽性139OY-TES-1 mRNA表達(dá)5.1430.023 陰性305 陽性1510

表3 影響復(fù)發(fā)的多因素分析

3 討 論

近年來，中國腦膠質(zhì)瘤患病率逐年上升，年增長率高達(dá)1.2%[8]。膠質(zhì)瘤手術(shù)應(yīng)盡量完全切除病變部位，并盡可能地減少對腦功能造成的損傷[9-10]。與大骨瓣開顱術(shù)相比，顯微鏡下腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)可以更精準(zhǔn)地切除瘤體，效果更佳[11]。

本研究中，60例患者均成功行顯微腫瘤手術(shù)治療，無死亡病例，術(shù)后存活1年以上者55例(91.67%)，存活兩年以上者50例(83.33%)。手術(shù)后1年，患者生活質(zhì)量評分均明顯高于術(shù)前。術(shù)后隨訪僅出現(xiàn)1例感染。這說明顯微鏡下行腫瘤切除后，腦膠質(zhì)瘤患者存活率高，其生活質(zhì)量得到改善，手術(shù)安全性高，與既往研究一致[12]。

李德培等[13]指出，腫瘤切除程度和病理分級是影響復(fù)發(fā)的獨立危險因素。段玲等[14]研究顯示，OY-TES-1 mRNA表達(dá)陽性患者復(fù)發(fā)率高，預(yù)后不佳，而其表達(dá)陰性患者復(fù)發(fā)率相對較低，預(yù)后相對良好。本研究中，多因素分析結(jié)果表明，腫瘤直徑>6 cm、高級別腦膠質(zhì)瘤、手術(shù)次全切除和OY-TES-1 mRNA表達(dá)陽性是影響復(fù)發(fā)的獨立危險因素。腦膠質(zhì)瘤常常浸潤生長，如果腫瘤組織位于腦組織深區(qū)或功能區(qū)，為避免損傷正常腦組織，應(yīng)行次全切除，殘留腫瘤將導(dǎo)致復(fù)發(fā)。低分級、直徑小的腦膠質(zhì)瘤一般惡性程度較低，腫瘤生長速度較慢，浸潤程度較低，因而顯微鏡下易被完全切除，復(fù)發(fā)率低，預(yù)后佳。作為一種腫瘤標(biāo)記物，癌睪丸抗原OY-TES-1 mRNA一般在正常組織中低表達(dá)，在癌癥病變組織中高表達(dá)。OY-TES-1 mRNA表達(dá)陽性患者，其腫瘤惡性程度高，生長速度快，浸潤程度高，因而術(shù)中很難完全切除，故復(fù)發(fā)率高，預(yù)后不佳。陳波等[15]指出，病理分級和腫瘤大小是復(fù)發(fā)的獨立危險因素，腦膠質(zhì)瘤病理分級越低，腫瘤直徑越小，患者復(fù)發(fā)率低，預(yù)后越好，本研究結(jié)果與其一致。張帥等[16]認(rèn)為，病理分級、切除程度及OY-TES-1 mRNA表達(dá)情況是復(fù)發(fā)的獨立危險因素，與本研究結(jié)果一致。

綜上所述，顯微鏡下對腦膠質(zhì)瘤患者行腫瘤切除術(shù)后，患者存活率高，其生活質(zhì)量得到改善，手術(shù)安全性高。腫瘤直徑>6 cm、高級別腦膠質(zhì)瘤、手術(shù)次全切除和OY-TES-1 mRNA表達(dá)陽性是復(fù)發(fā)的獨立危險因素。術(shù)后要密切關(guān)注高級別腦膠質(zhì)瘤、腫瘤直徑>6 cm、行次全切除手術(shù)及OY-TES-1 mRNA呈現(xiàn)陽性的患者，預(yù)防其復(fù)發(fā)。