皮膚創(chuàng)面修復(fù)愈合的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展▲

黃海舸 唐乾利 黃許森 蘭海生 周 蒞 岑小寧

(1 右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院胃腸外科，廣西百色市 533000；2 右江民族醫(yī)學(xué)院，廣西百色市 533000)

【提要】 皮膚作為人體的第一道防線覆蓋于全身表面，約占全身體重的16%，是人體的最大器官，常因物理性、機(jī)械性、生物性和化學(xué)性等因素而發(fā)生損傷。對(duì)于普通創(chuàng)傷，一般可通過(guò)機(jī)體進(jìn)行自我修復(fù)；而面對(duì)一些慢性創(chuàng)傷或皮損面積過(guò)大者，難以通過(guò)機(jī)體自行愈合，需要給予醫(yī)療手段進(jìn)行治療。

皮膚是人體的最大器官，作為人體的第一道防線覆蓋于全身表面，容易因物理性、機(jī)械性、生物性及化學(xué)性等因素而發(fā)生損傷。對(duì)于普通創(chuàng)傷，機(jī)體可通過(guò)自身炎癥反應(yīng)、組織增生、傷口收縮和組織再生進(jìn)行自我修復(fù)。但對(duì)于一些慢性創(chuàng)傷或皮膚創(chuàng)面較大者，其致傷因子較多，難以通過(guò)機(jī)體自行愈合，需給予醫(yī)療手段進(jìn)行治療。一種良好的皮膚創(chuàng)面修復(fù)手段，可快速封閉創(chuàng)面，恢復(fù)皮膚的防御功能，促進(jìn)細(xì)胞的再生，降低感染等并發(fā)癥的發(fā)生[1]。皮膚創(chuàng)面修復(fù)愈合治療一直是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，現(xiàn)就皮膚創(chuàng)面修復(fù)愈合治療現(xiàn)狀及進(jìn)展作一綜述。

1 皮膚創(chuàng)面修復(fù)愈合的概述

皮膚約占全身體重的16%，是人體的最大器官，其含有復(fù)雜的神經(jīng)和血管網(wǎng)絡(luò)，在新陳代謝中展現(xiàn)出自我修復(fù)功能[1]。皮膚組織常因物理性、機(jī)械性、生物性和化學(xué)性等因素而發(fā)生損傷，機(jī)體的修補(bǔ)過(guò)程稱為組織修復(fù)。創(chuàng)面愈合階段包括止血期、炎癥反應(yīng)、增殖期和組織重塑期[2]。按創(chuàng)面愈合周期分為急性和慢性創(chuàng)面，急性創(chuàng)面通常指挫裂傷和切割傷之類的外傷，如刀傷、擦傷、槍傷、化學(xué)性損傷等，或手術(shù)創(chuàng)面代表的創(chuàng)傷，如手術(shù)切口。通常不伴有并發(fā)癥，可實(shí)現(xiàn)早期愈合。慢性創(chuàng)面包括壓迫性潰瘍、靜脈性小腿潰瘍、動(dòng)脈硬化性潰瘍和糖尿病潰瘍等，因其創(chuàng)面愈合程序紊亂，創(chuàng)面或發(fā)生停滯在某個(gè)愈合階段，影響正常的功能和結(jié)構(gòu)恢復(fù)。創(chuàng)面修復(fù)是醫(yī)院整形外科和皮膚科常見(jiàn)的臨床問(wèn)題[3]，對(duì)于普通創(chuàng)傷一般可通過(guò)機(jī)體進(jìn)行自我修復(fù)，而一些慢性創(chuàng)傷或皮損面積過(guò)大者，難以通過(guò)機(jī)體自行愈合，需要給予醫(yī)療手段進(jìn)行治療。創(chuàng)面清理和促進(jìn)損傷皮膚組織功能再生是皮膚創(chuàng)面修復(fù)的主要內(nèi)容，最高要求是達(dá)到皮膚功能恢復(fù)。與此同時(shí)創(chuàng)面愈合后對(duì)機(jī)體的美觀度也逐漸被學(xué)者們所關(guān)注。隨著各學(xué)科的迅猛發(fā)展與高新技術(shù)的應(yīng)用互相滲透,以及光學(xué)、分子生物及細(xì)胞因子等治療水平的提高，創(chuàng)面修復(fù)療效得到愈加滿意的效果。

2 皮膚創(chuàng)面修復(fù)材料在創(chuàng)面修復(fù)愈合中的進(jìn)展

清創(chuàng)作為皮膚創(chuàng)面修復(fù)的首要工作，旨在不損傷正常組織的基礎(chǔ)上清理創(chuàng)面的壞死組織、潛在病菌及污物[4]。常見(jiàn)創(chuàng)面修復(fù)材料有惰性創(chuàng)面修復(fù)敷料、交互式創(chuàng)傷修復(fù)敷料、生物活性創(chuàng)面修復(fù)敷料。

惰性創(chuàng)面修復(fù)敷料多為傳統(tǒng)敷料，主要有石膏、脫脂棉、繃帶、紗布等，為覆蓋創(chuàng)面用于預(yù)防感染的物理措施，具有價(jià)廉及使用方便的特點(diǎn)，但其容易導(dǎo)致傷口粘連造成二次創(chuàng)傷而影響創(chuàng)面愈合。交互式創(chuàng)傷修復(fù)敷料主要包括水凝膠敷料、泡沫敷料、藻朊酸鹽敷料等，具有隔菌、透氣或高吸收性、高含水量等優(yōu)點(diǎn)，但在使用過(guò)程中由于需要頻繁換藥導(dǎo)致泡沫碎屑等殘留，致使瘢痕增多、細(xì)菌滋生。生物活性創(chuàng)面修復(fù)敷料多由人工合成材料或天然材料制成，有膠原蛋白類敷料、殼聚糖類敷料、藻酸鹽類敷料以及組織工程皮膚等，其中的天然生物活性成分使創(chuàng)面局部環(huán)境保持濕潤(rùn)，擁有良好的生物降解性、生物相容性，且具有低毒性，可減少瘢痕增生，促進(jìn)創(chuàng)面愈合[5]。生物活性敷料雖在某一方面具有優(yōu)良性能，但因價(jià)格較高，暫不能被患者廣泛接受。因此，對(duì)于研發(fā)各種性能都十分良好及價(jià)格低廉的敷料有待進(jìn)一步探索。

3 皮膚創(chuàng)面修復(fù)愈合的常見(jiàn)治療手段

3.1 弱光治療在皮膚創(chuàng)面修復(fù)愈合中的應(yīng)用 慢性難治性潰瘍是目前臨床上皮膚類疾病的治療難點(diǎn)，如靜脈曲張下肢潰瘍、糖尿病足皮膚潰瘍等，依靠傳統(tǒng)方式治療慢性難治性潰瘍不僅預(yù)后差，并導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，加重家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而應(yīng)用弱激光治療慢性難治性潰瘍具有優(yōu)良效果。弱激光的作用機(jī)制是將波長(zhǎng)為600～1 000 nm，輻照強(qiáng)度在0.05～50 mW/cm2的激光照射于相應(yīng)生物組織后起到生物學(xué)作用[6-7]。主要作用于創(chuàng)面修復(fù)階段中的炎癥反應(yīng)期和增殖期，使巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)改變，加速成纖維細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞形成而促進(jìn)傷口愈合，從而降低炎癥反應(yīng)，抑制瘢痕形成。

Solmaz等[8]在研究中將波長(zhǎng)809 nm和 635 nm的激光，以3 J/cm2和1 J/cm2的能量密度50 mW的輸出功率，照射皮膚全層切口為1 cm2大小的大鼠背部，結(jié)果顯示809 nm的激光照射組對(duì)切口恢復(fù)并無(wú)明顯差異，而635 nm的激光照射組有效促進(jìn)了大鼠切口機(jī)械強(qiáng)度恢復(fù)。說(shuō)明不同波長(zhǎng)對(duì)傷口組織的生物學(xué)效應(yīng)與機(jī)體中細(xì)胞色素C氧化酶吸收光譜有關(guān)。面對(duì)糖尿病創(chuàng)面延遲、難愈合問(wèn)題，Asghari等[9]在研究非遺傳性2型糖尿病大鼠中聯(lián)合二甲雙胍和波長(zhǎng)890 nm脈沖激光(能量密度0.324 J/cm2，頻率80 Hz)照射大鼠全層創(chuàng)口皮膚后顯示激光可有效促進(jìn)糖尿病傷口恢復(fù)，顯著降低創(chuàng)口細(xì)菌集落計(jì)數(shù)。目前應(yīng)對(duì)下肢靜脈曲張合并慢性潰瘍采用一線療法(壓縮、抬高患肢、傷口護(hù)理)和二線療法(外用類固醇、手術(shù)等)，但多數(shù)患者預(yù)后較差。近年來(lái)弱激光在治療下肢靜脈曲張潰瘍中逐步展現(xiàn)出獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。Bavaresco等[10]對(duì)40例患者采用波長(zhǎng)660 nm紅光照射干預(yù)，并進(jìn)行16周的隨訪跟蹤，結(jié)果傷口愈合速度不但加快而且可有效抑制瘢痕形成，減少患者治療成本。

3.2 皮瓣修復(fù)結(jié)合負(fù)壓封閉引流在創(chuàng)面修復(fù)中的應(yīng)用 負(fù)壓引流技術(shù)是通過(guò)聯(lián)合多個(gè)側(cè)孔引流管與聚乙烯酒精水化海綿，封閉引流區(qū)隔絕外界，產(chǎn)生負(fù)壓封閉引流[11-12]。臨床上該技術(shù)多用于處理各種軟組織缺陷和感染創(chuàng)面，持續(xù)高負(fù)壓可將傷口表面、分泌物及腔內(nèi)的液化壞死組織徹底清除，誘導(dǎo)創(chuàng)面修復(fù)，然后再行皮瓣修復(fù)，從而保證治療安全及效果，近年來(lái)得到臨床推廣應(yīng)用[13-14]。

前臂皮神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管皮瓣和腓腸神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)血管皮瓣常被選擇為皮瓣修復(fù)的材料，不僅起到營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、滋養(yǎng)周圍筋膜皮膚的作用，同時(shí)保持完整的皮膚血管網(wǎng)及靜脈回流正常，有益于修復(fù)效果，可抑制創(chuàng)面免疫蛋白酶的活性，防止傷口感染[15-16]。臧立波[17]給予對(duì)照組皮瓣修復(fù)治療，觀察組聯(lián)合皮瓣修復(fù)負(fù)壓封閉引流治療，治療后觀察組疼痛評(píng)分、治療轉(zhuǎn)歸效果、皮膚美觀評(píng)分以及住院時(shí)間均優(yōu)于行單一皮瓣修復(fù)治療的對(duì)照組(均P<0.05)。

3.3 干細(xì)胞在皮膚創(chuàng)面修復(fù)中的應(yīng)用 干細(xì)胞在一定條件下可分化為上皮、肝臟、肌肉及血管等多種組織細(xì)胞[18]，具有多向分化潛能。目前在創(chuàng)面修復(fù)中研究較多的有表皮干細(xì)胞(ESCs)、間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)及毛囊干細(xì)胞(FSCs)等。ESCs為各種表皮細(xì)胞的祖細(xì)胞，在特定條件下可誘導(dǎo)分化為皮膚附屬器。在糖尿病皮膚潰瘍研究中發(fā)現(xiàn)，高糖狀態(tài)通過(guò)阻礙胞內(nèi)磷脂酰肌醇激酶的磷酸化對(duì)ESCs的遷移能力產(chǎn)生抑制[19]。有學(xué)者[20]通過(guò)局部單用胰島素或神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療糖尿病大鼠Ⅱ°燙傷創(chuàng)面，發(fā)現(xiàn)大鼠表皮中ESCs增多，創(chuàng)面愈合率增高，且聯(lián)合胰島素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子對(duì)ESCs的表達(dá)較單用組高，這為ESCs在糖尿病的創(chuàng)面治療提供了理論依據(jù)。

MSCs來(lái)源于早期發(fā)育的中胚層，當(dāng)組織血管化受損時(shí)，MSCs通過(guò)分泌胰島素樣生長(zhǎng)因子、基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1、干細(xì)胞因子、表皮生長(zhǎng)因子等多樣細(xì)胞因子刺激干細(xì)胞分裂，抑制瘢痕形成，促進(jìn)組織再生、血管新生，利于創(chuàng)傷愈合[21]。秦丹瑩[22]研究發(fā)現(xiàn)來(lái)源于人胎盤的MSCs具有極強(qiáng)的創(chuàng)傷修復(fù)能力，而轉(zhuǎn)染了基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1的人胎盤來(lái)源的MSCs，因其對(duì)趨化因子受體CXCR4可以更好地趨化集中于受損處，故可加速創(chuàng)面愈合。

FSCs具有分化為皮膚內(nèi)上皮細(xì)胞的潛能，如汗腺、皮脂腺和表皮等，且具有慢增殖特性。其位于毛囊上段的立毛肌附著處與皮脂腺開口處之間的毛囊外根鞘區(qū)域。陳杏曄[23]研究觀察到七厘散含藥血清能促使FSCs的增殖，通過(guò)標(biāo)記的人工真皮構(gòu)建組織工程皮膚，移植入全層皮膚缺損創(chuàng)面的裸鼠，移植后各組標(biāo)本中角蛋白15、19和β1整合素呈陽(yáng)性，角蛋白14的表達(dá)也逐漸增強(qiáng)，表明FSCs不僅參與表皮創(chuàng)面的修復(fù)，還參與皮脂腺和毛囊等皮膚附屬器的再生[24]。

4 小 結(jié)

組織修復(fù)是皮膚、整形外科在創(chuàng)傷愈合領(lǐng)域中的一類基本研究問(wèn)題。隨著對(duì)創(chuàng)傷愈合機(jī)制的深入研究,目前各研究領(lǐng)域逐漸發(fā)展出多樣化的治療手段。例如有人對(duì)創(chuàng)面敷料進(jìn)行改進(jìn)，將皮膚創(chuàng)面清創(chuàng)、修復(fù)設(shè)計(jì)成一體化裝置系統(tǒng)，對(duì)超聲清創(chuàng)與創(chuàng)面敷料涂覆技術(shù)結(jié)合治療，為皮膚創(chuàng)面修復(fù)提供新思路[25]；分子機(jī)制研究中已經(jīng)深入到納米及基因領(lǐng)域,臨床上多肽生長(zhǎng)因子也較多地用于治療常見(jiàn)軟組織損傷,并取得了優(yōu)良的效果[26]；利用基因工程技術(shù)，將目的基因?qū)敫杉?xì)胞中，或?qū)⒏杉?xì)胞制作成組織工程皮膚等，極大地發(fā)揮了干細(xì)胞的修復(fù)效果及基因表達(dá)作用，豐富了臨床運(yùn)用干細(xì)胞的手段。目前，已有報(bào)道[20]使用龍血竭A、姜黃素等相關(guān)中藥提取物能夠促進(jìn)干細(xì)胞增殖，揭示了中藥在創(chuàng)面修復(fù)領(lǐng)域中更進(jìn)一步的應(yīng)用。

總之,隨著對(duì)皮膚創(chuàng)面愈合與機(jī)制的進(jìn)一步探討,將對(duì)基礎(chǔ)研究、提高皮膚創(chuàng)面修復(fù)效果以及臨床應(yīng)用等多個(gè)領(lǐng)域產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。