幽門螺桿菌感染與風(fēng)濕病相關(guān)性研究進(jìn)展

顏真波 曾惠瓊 葉志中

【摘 要】 幽門螺桿菌是一種具有高度基因組可塑性的人類致病菌，是世界范圍內(nèi)最常見的感染之一，可累及兒童、成人。根據(jù)不同的衛(wèi)生和社會(huì)經(jīng)濟(jì)條件以及生活習(xí)俗，這種細(xì)菌在不同區(qū)域的流行情況各不相同。主要感染上消化道，引起胃炎、胃和十二指腸潰瘍、胃腸道惡性腫瘤。此外，幽門螺桿菌還被證實(shí)與人類其他疾病具有相關(guān)性，包括血液系統(tǒng)疾?。ㄈ缛辫F性貧血、免疫性血小板減少癥）、肝臟疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨骼肌肉疾病等。近年來，越來越多的研究表明，幽門螺桿菌感染與風(fēng)濕病的發(fā)病存在聯(lián)系，并影響風(fēng)濕病的轉(zhuǎn)歸，故就幽門螺桿菌感染與風(fēng)濕病的相關(guān)性進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】 風(fēng)濕病;幽門螺桿菌感染;上消化道;炎癥因子;研究進(jìn)展;綜述

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）是一種具有高度基因組可塑性的人類致病菌。目前，Hp感染的確切傳播方式和途徑尚未得到證實(shí)。研究表明，Hp可直接在人與人之間傳播，或間接從感染者傳播到環(huán)境;人與人之間主要是糞-口或口-口傳播[1]。

最新流行病學(xué)表明，中東一些國(guó)家Hp患病率仍持高不下，大洋洲的感染率（24.4%）較其他地區(qū)更低，非洲最高（79.1%）。全球范圍內(nèi)，Hp年復(fù)發(fā)率為4.3%[2]，且發(fā)現(xiàn)Hp感染患病率與體質(zhì)量指數(shù)（BMI指數(shù)）直接相關(guān)[3]。研究已經(jīng)明確了Hp感染與社會(huì)人口狀況、飲用水源和飲食之間的相關(guān)性[4]。

1 Hp相關(guān)性疾病

研究表明，Hp感染與人體多種疾病的發(fā)病和轉(zhuǎn)歸有關(guān)。根除Hp治療可以改善患者的機(jī)體葡萄糖穩(wěn)態(tài)[5]。Hp感染是胃潰瘍發(fā)生的主要誘因，Hp引起的炎癥對(duì)胃黏膜屏障的損傷會(huì)增加胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]，其中細(xì)菌蛋白細(xì)胞毒素相關(guān)基因A（CagA）和空泡毒素（VacA）目前被認(rèn)為是尤為重要的[7]。另外，Hp在黏膜相關(guān)淋巴組織（MALT）淋巴瘤中檢出率超過75%，被認(rèn)為是MALT淋巴瘤的致病因素，且根除Hp對(duì)于治療罕見的胃MALT淋巴瘤非常重要。當(dāng)MALT淋巴瘤局限并伴有Hp時(shí)，根除Hp療法甚至是唯一的治療方法[7]。所以，對(duì)于相關(guān)潰瘍、持續(xù)性消化不良、MALT淋巴瘤和早期胃癌的治療，仍建議確認(rèn)Hp根除[8]。

此外，Hp感染被認(rèn)為與急性膽囊炎存在關(guān)聯(lián)。有文獻(xiàn)報(bào)道，在人類膽道膽汁中發(fā)現(xiàn)了耐膽汁幽門螺桿菌的DNA[9]。研究表明，Hp與急性膽囊炎和非酒精性脂肪肝之間存在相關(guān)性[10-11]。此外，Hp感染可能影響機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致帕金森病和腦梗死[12-14]。

研究表明，Hp感染可能與慢性阻塞性肺疾病和小兒肺發(fā)育不良相關(guān)[15]。Hp也被證實(shí)在冠心病的發(fā)病中起作用，會(huì)導(dǎo)致冠心病的加重[16-18]。

2 Hp感染與風(fēng)濕病的相關(guān)性

風(fēng)濕病主要包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）和硬皮病等自身免疫介導(dǎo)的疾病，通常累及全身多個(gè)系統(tǒng)。炎癥在風(fēng)濕?。ò≧A和SLE）發(fā)病過程中發(fā)揮主要作用。炎癥介導(dǎo)的機(jī)體免疫反應(yīng)，不僅可以導(dǎo)致常見的臨床表現(xiàn)，也可能導(dǎo)致心血管、泌尿系統(tǒng)或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生[19]。目前，風(fēng)濕病的發(fā)病機(jī)制尚不明確。Hp感染與炎癥的發(fā)生存在一定聯(lián)系，與多種自身免疫性疾病相關(guān)。YAMANISHI等[20]提出，Hp感染會(huì)涉及干燥綜合征、RA等風(fēng)濕病，并提出一個(gè)重要的認(rèn)識(shí)——Hp感染可導(dǎo)致風(fēng)濕病。

有研究表明，Hp感染與特發(fā)性血小板減少性紫癜（immune thrombocytopenic purpura，ITP）有一定聯(lián)系[21]。風(fēng)濕病患者長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥（NSAIDs）可能會(huì)增加Hp感染的概率[22]。此外，Hp感染可能是引起強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。LAMARQUE等[23]對(duì)42例AS患者、15例潰瘍性結(jié)腸炎患者和46例對(duì)照者進(jìn)行胃鏡、十二指腸活檢和（或）結(jié)腸鏡活檢，對(duì)固有層淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和上皮內(nèi)浸潤(rùn)進(jìn)行組織學(xué)評(píng)分定量，采用誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）活性對(duì)黏膜免疫組化與單克隆抗體評(píng)估，與對(duì)照組比較，AS患者十二指腸黏膜淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)明顯較多（P = 0.02），且十二指腸和結(jié)腸上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)均增加;AS患者十二指腸和結(jié)腸iNOS活性及固有層炎性細(xì)胞iNOS蛋白表達(dá)更高。

國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究對(duì)221例風(fēng)濕病患者及100例健康者進(jìn)行14C尿素呼氣試驗(yàn)（Hp檢測(cè)），并檢測(cè)所有風(fēng)濕病患者的紅細(xì)胞沉降率（ESR）和C-反應(yīng)蛋白（CRP），結(jié)果顯示，RA組、AS組、pSS組中Hp陽性率顯著高于健康組（分別為67.33%、58.14%、57.69%、36.00%，P < 0.05），而SLE組、多發(fā)性肌炎/皮肌炎（PM/DM）組Hp陽性率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別為39.29%、34.78%、36.00%，P > 0.05）;RA、SLE、PM/DM、AS、pSS患者中Hp陽性組的ESR、CRP水平較Hp陰性組高。Hp感染可能與部分風(fēng)濕病活動(dòng)密切相關(guān)，其機(jī)制可能是感染導(dǎo)致機(jī)體大量炎癥介質(zhì)的釋放，從而激發(fā)人體自身免疫反應(yīng)[24]。

另一項(xiàng)研究對(duì)100例RA患者進(jìn)行Hp的免疫球蛋白G（IgG）抗體和CagA蛋白及糞便中Hp抗原的檢測(cè)，比較Hp陽性組與Hp陰性組RA患者的臨床癥狀、嚴(yán)重程度，結(jié)果顯示，Hp陽性患者血清類風(fēng)濕因子、ESR、CRP、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（抗CCP抗體）和抗突變型瓜氨酸波形蛋白抗體（抗MCV抗體）明顯高于Hp陰性患者（P < 0.05），Hp陽性患者血清ESR、CRP和抗MCV抗體水平明顯高于CagA陰性患者（P < 0.05），血清和糞便Hp陽性與Hp陰性患者的DAS28評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.064）。然而，CagA陽性患者組的DAS28評(píng)分顯著高于CagA陰性患者（P < 0.001）。此外，Hp陽性患者和CagA陽性患者脈管炎評(píng)分均明顯高于陰性患者;然而，糞便Hp抗原陽性患者與陰性患者的脈管炎評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.310）。該研究結(jié)果表明，Hp感染影響RA活動(dòng)度和疾病轉(zhuǎn)歸。隨訪和檢查RA患者血清和糞便中Hp和CagA的感染情況將有助于更好地控制和治療疾病[25]。

臺(tái)灣省南部一項(xiàng)回顧性橫斷面研究分析867例患者Hp感染與骨密度變化的關(guān)系，其中Hp感染381例（43.9%），骨密度（BMD）下降556例（64.1%）。BMD正常組Hp感染率為39.9%，BMD下降組Hp感染率為46.2%（P = 0.071）;多元分析表明，高齡和低BMI指數(shù)與BMD下降有獨(dú)立的顯著相關(guān)性;多重逐步Logistic回歸分析顯示，Hp感染和低BMI指數(shù)與BMD下降分別顯著相關(guān);經(jīng)年齡因素校正后，Hp感染和低BMI指數(shù)與特定傾向分?jǐn)?shù)匹配人群的BMD下降顯著相關(guān)[26]。另一項(xiàng)納入443例男性患者的回顧性分析結(jié)果同樣顯示，Hp感染可能與BMD及維生素D有關(guān)，這可能與Hp影響胃黏膜對(duì)鈣的吸收有

關(guān)[27]，從而導(dǎo)致人體吸收維生素D和鈣量減少，降低BMD。表明Hp感染可能間接加重RA患者的骨折風(fēng)險(xiǎn)[28]。

吳友偉等[29]抽取168例ITP患者，通過14C呼氣試驗(yàn)檢測(cè)Hp，以酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）水平及Hp相關(guān)CagA的IgG抗體表達(dá)，并測(cè)定血小板計(jì)數(shù)及血小板相關(guān)IgG抗體（PAIgG）、PAIgM，結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，ITP組NF-κB水平明顯較高（P < 0.05），Hp及CagA陽性率明顯較高（P < 0.05）。ITP患者NF-κB、Hp、CagA與血小板計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)，與PAIgG、PAIgM含量呈正相關(guān)（P < 0.05）。ITP患者中Hp陰性者血小板計(jì)數(shù) > Hp陽性患者（CagA陰性者 > Hp、CagA均陽性者），PAIgG、PAIgM及NF-κB 水平 < Hp陽性者（CagA陰性者 < Hp、CagA均陽性者）。這一臨床研究結(jié)果表明，Hp感染可能直接通過CagA蛋白參與ITP的發(fā)病，或由Hp感染促使CagA激活NF-κB，進(jìn)而產(chǎn)生免疫應(yīng)答導(dǎo)致PAIgG、PAIgM升高及血小板降低。無論是哪種機(jī)制導(dǎo)致的ITP發(fā)病和加重，都表明Hp感染與ITP的發(fā)病存在緊密聯(lián)系。

3 Hp感染與風(fēng)濕病相關(guān)機(jī)制

風(fēng)濕病是機(jī)體抗原抗體復(fù)合物廣泛沉積所致的自身組織損害，還可引起外周和中樞免疫耐受異常，患者自身免疫調(diào)節(jié)失衡是引起機(jī)體組織損傷和功能喪失的主要原因。Hp是一種定殖于人胃黏膜并可引起胃和十二指腸相關(guān)性疾病的革蘭氏陰性桿菌，其致病機(jī)制十分復(fù)雜，除了通過黏附于胃黏膜以不同的毒性因子造成黏膜的直接損傷外，宿主過度的免疫應(yīng)答可能是導(dǎo)致自身免疫疾病的一個(gè)重要機(jī)制。Hp感染對(duì)風(fēng)濕病的影響，從其刺激黏膜導(dǎo)致宿主產(chǎn)生諸多炎癥因子開始：①Hp感染可激活T淋巴細(xì)胞，Th1細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子（TNF）-c、TNF-β、白細(xì)胞介素（IL）-2等促炎細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞活化而激發(fā)人體免疫反應(yīng)。②Hp感染可致CagA癌蛋白激活，而CagA癌蛋白能夠誘導(dǎo)腸上皮化生，從而產(chǎn)生IL-8[30]。IL-8是一種炎癥因子，可致機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)。③Hp細(xì)胞壁存在的脂多糖，能刺激干擾素、IL-1、IL-2、IL-8等因子的產(chǎn)生，這些促炎細(xì)胞因子可導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的激活[31]。④Hp感染或與IL-17水平升高且間接導(dǎo)致IL-8水平升高有關(guān)[32]。T淋巴細(xì)胞在免疫調(diào)節(jié)的過程中至關(guān)重要，而CD4+/CD8+比值的失衡較直觀地反映了T細(xì)胞功能的紊亂。溫鴻雁等[22]研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕病患者較非風(fēng)濕病患者及健康對(duì)照組CD4+/CD8+比值明顯升高，顯示抑制性T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，免疫應(yīng)答的T淋巴細(xì)胞數(shù)量相對(duì)增多，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)失衡，誘發(fā)機(jī)體自身免疫反應(yīng)，且風(fēng)濕病患者的胃黏膜CD4+含量較非風(fēng)濕病患者明顯升高（P < 0.05）。而且，CD4+淋巴細(xì)胞可促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的增殖，分泌自身抗體，導(dǎo)致過度的體液免疫發(fā)生?？傊?，Hp感染可致胃黏膜局部以及外周血的T淋巴細(xì)胞亞群產(chǎn)生變化，導(dǎo)致局部或全身性免疫反應(yīng)。

4 小 結(jié)

綜上所述，Hp感染不僅是胃潰瘍、胃癌等消化系統(tǒng)疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而且影響消化系統(tǒng)以外的組織和器官，Hp感染在風(fēng)濕?。ㄈ鏡A、SLE、PM/DM、AS、pSS、ITP等）的發(fā)展和轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮著重要的作用。根除Hp感染，恢復(fù)體內(nèi)T淋巴細(xì)胞平衡，可能是控制風(fēng)濕病活動(dòng)的一條新思路。風(fēng)濕病患者的T淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)，對(duì)疾病發(fā)生、發(fā)展有著重要的臨床意義。Hp感染是否通過細(xì)胞毒素激活免疫應(yīng)答導(dǎo)致各種炎癥因子的升高而產(chǎn)生自身免疫，這一致病機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。臨床有必要增加樣本量，進(jìn)行多中心風(fēng)濕病患者血清和糞便等樣本中Hp的檢測(cè)和統(tǒng)計(jì)分析，在分子水平探索和求證自身免疫疾病的Hp感染致病學(xué)說，進(jìn)一步闡明和證實(shí)Hp在風(fēng)濕病發(fā)生、發(fā)展中的相關(guān)作用機(jī)制。確定Hp感染在風(fēng)濕病過程中發(fā)揮的作用，將有助于探索自身免疫性疾病的發(fā)病源頭，對(duì)有效控制患者的疾病活動(dòng)具有重要意義。

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收稿日期：2020-04-28;修回日期：2020-05-27