血液透析患者腎性貧血治療藥物的研究進展

耿莉麗 夏志新

【摘 要】慢性腎臟病為臨床常見疾病，其具有病死率高、伴發(fā)的心血管病患病率高、發(fā)病率高的特點，且我國人群對CKD伴發(fā)心血管病的知曉率低、防治率低、知曉率低，這導致CKD患者常到晚期才被發(fā)現(xiàn)，而此時只能進行血液透析治療。本文對血液透析患者腎性貧血治療藥物的研究進展進行分析。

【關鍵詞】血液透析患者;腎性貧血;治療藥物;研究進展

【中圖分類號】R692.5 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-8714（2020）03-0-01

1 促紅細胞生成類的治療藥物

1.1重組人促紅細胞生成素

促紅細胞生成素的英文簡稱為EPO，由腎臟分泌產(chǎn)生，它可與紅細祖細胞的表面受體結合，促進紅系細胞增殖和分化，促進紅母細胞成熟，增加紅細胞數(shù)和血紅蛋白含量，穩(wěn)定紅細胞膜，提高紅細胞膜抗氧化酶功能，從而使紅細胞產(chǎn)生增加。

1.2持續(xù)性EPO受體活化劑

1.2.1持續(xù)性EP0受體活化劑

CERA可能是得到批準下一個促進紅細胞生成并治療腎性貧血的藥物，現(xiàn)已完成Ⅲ期臨床實驗。CERA是將一個30kD多聚體整合入EP0分子，產(chǎn)生的兩倍于EPO分子量（60kD）的復合物，體內半衰期約為130h。體外研究將CERA和EPO-β對人急性髓細胞樣白血病細胞系（UT-7）EPO受體表達進行了比較，EPO-β比CERA可刺激更多UT-7細胞增殖。

1.2.2Hematide

Hematide可能是第一種用于臨床的肽基EPO。10幾年前，人們發(fā)現(xiàn)一組肽類家族成員在體內和體外與EP0有類似的活性。它們與EPO的結構并不相同，但可與EPO受體相結合，并激活細胞內信號系統(tǒng)JAK-2/STAT-5。第一種與EPO作用相似的肽（EMPl）是一種環(huán)狀低聚肽，其氨基酸序列與天然或重組EPO結構完全不同，但其多種功能及生物學作用與EPO相同，即與EPO競爭結合受體，在2個不同的體內試驗中均可誘導紅細胞生成。

1.3 HIF穩(wěn)定劑

HIF是一種異二聚體轉錄因子。HIF-α水平由血氧濃度調控，低氧狀態(tài)下HIF-α可上調內源性EPO基因表達，促進腎臟合成EPO。HIF穩(wěn)定劑包括脯氨酸羥化酶抑制劑二甲基乙二?；拾彼幔―MOG）等，張曉麗等報道健康人及CKD患者口服DMOG可增加EPO合成，促進紅細胞生成，其Ⅱ期臨床研究正在進行。需要注意的是，HIF穩(wěn)定劑還可上調EPO以外的其他HIF靶基因的的表達，而這些基因可能參與新生血管形成，因此需注意其潛在的不良反應。

2 提高EPO響應和療效的措施

2.1補充鐵劑

鐵調素是肝臟合成的一種關鍵性鐵。

調節(jié)蛋白，是機體鐵代謝的負調控因子，隨著循環(huán)及儲存鐵水平升高、炎癥、感染等反應性表達上調，被鐵調素抑制劑如睪酮、雌激素、鐵調素等下調。鐵調素的增加可抑制巨噬細胞中鐵的動員，增加心血管疾病風險。

隨著ESA的廣泛應用，為了增加Hb的反應性，以及經(jīng)濟、安全等原因而減少ESA劑量，人們認識到鐵劑聯(lián)合用藥的重要性———缺鐵可使EPO療效降低。在臨床上常用的鐵劑包括口服鐵劑（硫酸亞鐵、枸櫞酸鐵銨、富馬酸亞鐵等），靜脈注射鐵劑（右旋糖酐鐵、山梨醇鐵和蔗糖鐵等）。研究表明，靜脈用蔗糖鐵聯(lián)合EPO治療血液透析患者腎性貧血可顯著提升患者血細胞比容、Hb水平、運鐵蛋白飽和度以及血清鐵蛋白等臨床指標，患者的貧血得到有效改善;可以緩解氧化應激反應和微炎癥狀態(tài)，改善患者對EPO的反應性、減少EPO用量，降低不良反應發(fā)生率。

2.2補充左旋肉毒堿

俄國Krimberg、Gulewitsch1905年在牛肉漬汁中發(fā)現(xiàn)了肉毒堿物質，經(jīng)過多年的研究，F(xiàn)ritz在1958年證明了左旋肉毒堿可以促進線粒體對脂肪的代謝速率，并明確了左旋肉毒堿在脂肪氧化中的基本作用，證明了左旋肉毒堿為人體正常所必需的營養(yǎng)物質。國外早在20世紀80年代就已經(jīng)明確左旋肉毒堿可以加入食物中并對人體有很大益處。目前，世界上已22個國家和地區(qū)在嬰兒奶粉中加入左旋肉毒堿。左旋肉毒堿的不良反應只是短暫性腹瀉，無其他不良反應。左旋肉毒堿是食物的組成成分，廣泛存在于自然界，動物性食物含量高，植物性食物含量極少，被認為是類維生素的營養(yǎng)素。

2.3補充維生素、微量元素和抗氧化劑

研究發(fā)現(xiàn)，患者產(chǎn)生EPO抵抗或低反應性的因素包括缺鋅、產(chǎn)生中和抗體、1，25-二羥基維生素D水平低等，如血液1，25-二羥基維生素D水平與CKD患者的貧血、EPO缺乏、內源性EPO阻抗顯著相關，而且與甲狀旁腺機能亢進和炎癥狀態(tài)無關。當血清鋅離子濃度<80μg/dL（1μg/dL=0.153μmol/L）時，補充二水合醋酸鋅可明顯提高EPO療效，并改善患者的味覺紊亂;在EPO低反應性患者維生素D缺乏時（血清維生素D水平<30ng/mL）補充維生素D可以有效改善貧血。微炎癥狀態(tài)和氧化應激在不同水平上相互作用，影響患者的生存和預后。

2.4中藥補血劑的應用

中藥有大量的生血補血藥方和中成藥。生血寧片（鐵葉綠酸鈉）益氣補血，在治療腎性貧血、改善營養(yǎng)不良及微炎癥狀態(tài)等方面具有良好療效，且安全性較高，能減輕患者因長期使用EPO及鐵劑所帶來的微炎癥風險。滋腎生血方能提高血清EPO、Hb及血細胞比容水平，延緩長期血液透析患者殘余腎功能的下降，改善患者腎性貧血狀態(tài)，其機制可能是在促進內源性EPO分泌的同時，減輕尿毒癥毒素對紅細胞生成的抑制作用。藥芪歸升血湯治療CKD3～5期并發(fā)腎性貧血患者，Hb、血細胞比容、血清鐵蛋白、運鐵蛋白飽和度水平均較治療前顯著升高且高于對照組，治療組中醫(yī)證候改善情況也優(yōu)于對照組，療效顯著。

2.5多種方式聯(lián)合促進EPO響應和療效

健康相關生活質量研究已普遍應用于腫瘤和慢性病臨床治療方式篩選、預后評價以及衛(wèi)生資源分配的決策等方面。對治療CKD血液透析患者腎性貧血的全部費用與健康相關生活質量的系統(tǒng)回顧（2000—2017年）研究表明，與不使用ESA相比，接受ESA治療的患者花費更少、醫(yī)療資源利用更少，但獲得了更好的健康相關生活質量;同時，追求更高靶標Hb水平并不能帶來較大的健康相關生活質量改善。說明ESA是目前血液透析患者腎性貧血的重要治療方式。藥學監(jiān)護對提高ESA的治療效果十分重要。

3 結語

總之，治療方式對患者而言是尤為重要，對醫(yī)生則提出更高的要求。怎樣具體實現(xiàn)慢性腎臟病貧血的個體化治療還需要廣大的腎臟病醫(yī)務工作者在實踐當中進一步探索和總結。隨著人們對腎性貧血病理生理研究的深入，未來將有更多的治療腎性貧血藥物進入臨床應用。

參考文獻

[1] 馬可.維持性血液透析患者腎性貧血應用左卡尼汀聯(lián)合促紅素的治療效果[J].中國繼續(xù)醫(yī)學教育，2017，9（03）：163-164.