EGFR基因19 del突變與21 L858R突變肺腺癌患者的化療療效差異

秦娜娜 莊大潔 吳立平

【摘 要】目的：論述EGFR基因19del突變與21外顯子L858R突變的肺腺癌患者化療療效差異。方法：回顧性分析，收集濰坊市人民醫(yī)院2016年3月至2019年8月間EGFR基因19del突變和21L858R突變的病例資料完整的ⅢB/Ⅳ期接受一線化療的肺腺癌患者作為研究對象，將患者分為19del突變組和21L858R突變組，對兩組患者近期療效（客觀緩解率ORR、疾病控制率DCR）及生存期（無進展生存期PFS、總生存期OS）進行回顧性研究。結果：①共收集符合納入標準的EGFR基因19del突變與21L858R突變肺腺癌患者75例，其中19del突變患者34例（45.3%），21L858L突變患者41例（54.7%），兩組患者在性別、年齡、吸煙史、PS評分和臨床分期等臨床資料基線水平一致（P>0.05）;②19del突變組和21L858R突變組的ORR分別為17.6%和39.0%（P=0.043）;DCR分別為67.6%和87.8%（P=0.034）;PFS分別為13.506個月和17.721個月（P=0.049）;OS分別為15.030個月和20.803個月（P=0.044）。結論：在化療療效上，EGFR基因21外顯子L858R突變的肺腺癌患者較19del突變的肺腺癌患者在近期療效、PFS及OS上較有優(yōu)勢。

【關鍵詞】EGFR基因突變;肺腺癌;化療;臨床療效;回顧性分析

【中圖分類號】R734.2 【文獻標識碼】B 【文章編號】1002-8714（2020）03-000-02

肺癌是常見惡性腫瘤及世界首位腫瘤性死亡原因 [1]。表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）是EGFR常見突變肺癌的一線治療方案[2]，對于未檢測到突變的肺癌患者，則推薦含鉑聯(lián)合化療作為一線治療方案[3]。但對于19del突變和21L858R突變的肺腺癌患者化療療效的差異尚未得出明確研究結論，故本研究工作擬采用回顧性分析評估19del突變與21L858R突變的肺腺癌患者的化療療效。

1 資料與方法

1.1一般資料

篩選濰坊市人民醫(yī)院2016年3月至2019年8月間收治的EGFR基因檢測為EGFR

基因19del突變或21L858R突變，且以化療為一線治療的肺腺癌患者75例作為研究對象。

1.2納入標準及排除標準

納入標準：①年齡大于18歲患者;②腫瘤組織行直接測序或ARMS法檢測EGFR基因為21外顯子突變的ⅢB/Ⅳ期肺腺癌患者;③ECOG PS評分為0～2分;④以鉑類為基礎的雙藥化療2個周期以上（2周期內出現(xiàn)疾病快速進展并出現(xiàn)死亡的可納入病例）;⑤有可追蹤療效的影像學依據;⑥肺外無原發(fā)腫瘤;⑦治療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查達治療要求，無其他嚴重合并癥。排除標準：①無病理學診斷，突變類型不詳;②治療時間短，未達到以上標準或拒絕繼續(xù)治療者;③同時接受放射治療或其他全身抗腫瘤治療;④同時存有其他惡性腫瘤;⑤患者目前有影響研究結果評價及可能危及生命的器官疾病或合并嚴重感染或可控性差的心臟病病史。

1.3治療方法

采用鉑類聯(lián)合第三代細胞毒性藥物的雙藥聯(lián)合化療方案，每3周為一個周期進行治療，

直到出現(xiàn)進展或不能耐受的不良反應，疾病進展后按病人狀況改用或聯(lián)合其他抗腫瘤療法。

1.4評價標準

隨訪截止至2019年8月1日，主要觀察終點為疾病進展，次要觀察終點為死亡。19del突變組與21L858R突變組均治療1個周期后復查，復查指標包括查體、醫(yī)學影像檢查和生化檢查。根據實體瘤療效評價標準RECIST1.1對患者治療效果進行評價，客觀緩解率（ORR）=CR+PR（%），疾病控制率（DCR）=CR+PR+SD（%）。無進展生存期（PFS）為開始用藥至隨訪截止時，患者未發(fā)生疾病進展或死亡的時間;總生存期（OS）為開始用藥至患者出現(xiàn)死亡或最后一次隨訪或失訪日期。

1.5統(tǒng)計學方法

數據統(tǒng)計分析使用SPSS23統(tǒng)計軟件。對ORR、DCR的分析采用卡方檢驗;使用Kaplan-Meier法對生存情況進行對比并繪制生存函數曲線，對各組病人的PFS、OS的比較選用Logrank檢驗法;P<0.05具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1患者臨床基本資料

共整理符合納入標準的患者75例，19del突變組34例（45.3%），21L858L突變組41例（54.7%）;19del組男性14例，女性20例，21L858R組男性18例，女性23例（P=0.812）;19del組年齡<60歲12例，≥60歲22例，21L858R組<60歲11例，≥60歲30例（P=0.429）;19del組吸煙6例，不吸煙28例，21L858R組吸煙7例，不吸煙34例（P=0.948）;19del組ECOG PS評分0、1、2分分別為9、20、 5例，21L858R組分別為11、20、10例（P=0.542）;19del組ⅢB期8例，Ⅳ期26例，21L858R組ⅢB期10例，Ⅳ期31例（P=0.931）。兩組患者在年齡、性別、吸煙史、PS評分與臨床分期等臨床資料基線水平一致（P>0.05）。

2.2近期療效

19del組中，PR6例（17.65%），SD17例（50.00%），PD11例（32.35%）;21L858R組中，PR16例（39.02%），SD20例（48.78%），PD5例（12.20%），兩組患者均無CR。ORR19del組為17.6%，21L858R組為39.0%，P=0.043;DCR19del組為67.6%，21L858R組為87.8%，P=0.034。19del組與21L858R組的ORR和DCR相比較P值均<0.05，ORR和DCR組間比較均有統(tǒng)計學差異。

2.3無進展生存期比較

19del組和21L858R組的PFS分別為13.506個月[95%CI（8.969，18.043）]和17.721個月[95%（14.677，20.766）]，組間差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.049）。

2.4總生存期比較

到隨訪截至時止，19del組與21L858R組的OS分別為15.030個月[95%（10.513，19.548）]和20.803個月[95%（17.913，23.693）]，組間差異有統(tǒng)計學意義（P=0.044）。

3 討論

肺癌中存有k-RAS、EGFR、ALK、ROS1、c-MET等驅動基因，這些驅動基因是導致肺癌發(fā)生、發(fā)展的關鍵分子事件。其中，EGFR基因突變率17%，外顯子19區(qū)的19del和外顯子區(qū)21區(qū)的L858R突變尤為常見，在所有EGFR突變中占有85～90%[4]。19del突變一般是第747-752位密碼子堿基的缺失，這種缺失突變導致了EGFR蛋白中氨基酸序列的丟失并改變了受體絡氨酸激酶ATP結合槽的角度，由此使細胞對EGFR-TKIs治療的敏感性有所增高;L858R突變主要是第858位密碼子的點突變，出現(xiàn)T→G的轉換，導致EGFR蛋白中這個位點的亮氨酸轉變呈精氨酸，這種結構也導致了細胞對EGFR-TKI的治療敏感[5]。但是，對于19del突變及21L858R突變的肺腺癌患者化療療效的差異尚未得出明確研究結論。本研究采用回顧性研究，整理75例19del突變或21L858R突變的肺腺癌患者一線化療的療效，目的在于分析19del突變和21L858R突變亞組中一線化療療效的差異性。

本研究發(fā)現(xiàn)，對于21L858R突變肺腺癌患者，一線化療的近期療效、無進展生存期及總生存期均優(yōu)于19del突變組，即ORR39.0%vs. 17.6%（P=0.043），DCR87.8%vs. 67.6%（P=0.034），PFS17.721個月vs.13.506個月（P=0.049），OS20.803個月vs.15.030個月（P=0.044）。由此可見，21L858R突變肺腺癌患者的一線化療療效也許勝于19del突變的患者。

本回顧性分析中，所選取的患者例數兩組分別為34例和41例，病例數較少，可能使統(tǒng)計結果出現(xiàn)偏倚，應繼續(xù)收集符合條件的病例擴大樣本量，并行前瞻性研究隨機對照研究，才能使試驗結果更加真實有效。下一步應根據此結果行更進一步的基礎研究工作，以明確21L858R突變肺腺癌患者一線化療的療效為何優(yōu)于19del突變患者，以便于為臨床上不同突變類型肺腺癌患者挑選最優(yōu)的治療方案提供依據，才能使肺腺癌患者在治療上獲得最大獲益并真正實現(xiàn)個體化治療。

參考文獻

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