2009-2018年安徽省克-雅病病例監(jiān)測(cè)特征分析

李 青，史永林

克-雅病(Creutzfeldt-Jackob Disease，CJD)又稱為可傳播性海綿狀腦病，是一類可感染人類和動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病[1]。臨床特征通常表現(xiàn)為持續(xù)進(jìn)行性癡呆，并往往伴有進(jìn)行性加重的神經(jīng)和精神癥狀，該病起病隱匿、進(jìn)展迅速、臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣[2]，病理組織學(xué)特征表現(xiàn)為腦海綿狀改變。據(jù)國家CJD監(jiān)測(cè)網(wǎng)顯示，中國每年的CJD發(fā)病率為百萬分之0.91[3]，本病預(yù)后較差，早期時(shí)發(fā)現(xiàn)較困難，通常一旦發(fā)病病情進(jìn)展迅速，大都數(shù)在1～2年內(nèi)死亡，病死率極高[1]。隨著安徽省加入國家CJD監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)以來，安徽省每年均有病例報(bào)告，現(xiàn)將安徽省2009—2018年29例克-雅病病例分析結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1資料來源 按照《全國克-雅病監(jiān)測(cè)方案》選擇國家哨點(diǎn)醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院以及少部分來源于非哨點(diǎn)醫(yī)院就診的患者，診斷類型分為散發(fā)型(疑似診斷、臨床診斷和確診診斷)、遺傳或家族型、醫(yī)源型和變異型。所有CJD 監(jiān)測(cè)病例均按照《全國克-雅病監(jiān)測(cè)方案》中的相關(guān)圖表填寫相應(yīng)的臨床及流行病學(xué)信息。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2017年中華人民共和國衛(wèi)生行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[4]對(duì)安徽省所報(bào)告的病例進(jìn)行判斷。

1.3 樣品采集及檢測(cè)

1.3.1樣品采集 按照《全國克-雅病監(jiān)測(cè)方案》要求收集腦脊液及血液標(biāo)本。腦脊液樣品采集2 mL×2管，外觀透亮無污染，-20 ℃保存；血液樣品采集 5 mL×2管，外周靜脈EDTA抗凝血，4 ℃保存。標(biāo)本的采集和運(yùn)送均按照《全國克-雅病監(jiān)測(cè)方案》中的相關(guān)要求執(zhí)行。

1.3.2標(biāo)本檢測(cè) 1) 腦脊液中14-3-3蛋白檢測(cè)：取腦脊液標(biāo)本20 μL加入等量的2×SDS緩沖液，煮沸后按照標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行Western Blot檢測(cè)。一抗用1∶1 000 倍稀釋的14-3-3蛋白異性多克隆抗體；二抗用1∶5 000倍稀釋的辣根過氧化物酶標(biāo)記抗兔IgG，詳細(xì)操作見文獻(xiàn)[5]，并以10%羊腦組織勻漿作為陽性對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)。2) PRNP基因的擴(kuò)增和序列分析：利用DNA提取試劑盒從200 μL外周血中提取基因DNA；PRNP基因特異性引物進(jìn)行PCR擴(kuò)增、測(cè)序，PRNP 基因標(biāo)準(zhǔn)序列(NCBI:NM-183079.1) 進(jìn)行比對(duì)檢測(cè)129位及219 位氨基酸多態(tài)性和PRNP基因有無突變。

1.4統(tǒng)計(jì)方法 采用Excel2003軟件整理安徽省2009—2018年克-雅病發(fā)病資料并進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié) 果

2.1發(fā)病概況 2009—2018年安徽省共監(jiān)測(cè)報(bào)告CJD病例29例。其中臨床診斷CJD病例17例，疑似病例CJD病例9例和家族遺傳型CJD病例3例；3例家族遺傳型CJD病例中T188K、D178N和R208H各1例。

2.2流行病學(xué)特征 通過對(duì)29例報(bào)告病例的流行病學(xué)調(diào)查，安徽省克-雅病發(fā)病的民族均是漢族，年齡最小17歲，最大74歲，中位數(shù)為61.11歲；男性16例，女性13例，男女性別之比為1.23∶1；從地區(qū)看，病例分布為合肥市11例，六安市和安慶市各4例，淮南市和蚌埠市各3和例，宿州市2例，阜陽市和外省輸入各1例。

圖1 2009-2018年安徽省克-雅病發(fā)病地區(qū)分布Fig.1 Distribution of CJD cases in Anhui province,2009-2018

2009-2018年安徽省克-雅病除2014年外，每年均有病例報(bào)告，2009年和2011年報(bào)告病例多，分別為7例和6例(詳見表1)。

表1 2009—2018年安徽省克-雅病監(jiān)測(cè)病例情況Tab.1 Number of CJD cases detected in Anhui Province,2009-2018

2009-2018年安徽省克-雅病職業(yè)涵蓋較廣，但農(nóng)民發(fā)病最多，為19例(詳見圖2)。

圖2 2009-2018年安徽省克-雅病職業(yè)分布Fig.2 Population distribution of CJD cases in Anhui province,2009-2018

對(duì)29例報(bào)告病例流行病學(xué)調(diào)查得知均未有國外居住史、腦垂體提取激素使用史以及獻(xiàn)血史；家族有類似癥狀的病例有3例；有手術(shù)史的6例；輸血史3例；接觸牛羊史的有3例。

2.3臨床表現(xiàn) 通過對(duì)29例報(bào)告病例臨床資料分析，進(jìn)行性癡呆為最常見的首發(fā)癥狀，占全部的65.52%(19/29)；早期的病人易出現(xiàn)煩躁易怒、注意力不集中等類神經(jīng)癥狀占27.59%(8/29)；病例伴有頭疼、頭暈、行動(dòng)不穩(wěn)等癥狀占55.17%(16/29)；中期病情進(jìn)展迅速，55.17%(16/29)的病例表現(xiàn)出如手足徐動(dòng)、舞蹈樣動(dòng)作或者動(dòng)作緩慢，肌強(qiáng)直、震顫等不自主運(yùn)動(dòng)；晚期病例很快出現(xiàn)定向障礙、記憶力喪失占48.28%(14/29)，進(jìn)行性癡呆的病例占79.31%(23/29)；絕大多數(shù)病例表現(xiàn)癡呆呈進(jìn)行性加重或死亡占72.41%(21/29)；最終轉(zhuǎn)歸：死亡的有12例，加重的有10例，好轉(zhuǎn)的有7例；最終死亡往往為繼發(fā)性感染。病程在1.78～12.87個(gè)月，平均為6.57個(gè)月。

2.4 輔助檢查

2.4.1影像學(xué)檢查 29例患者除4例外均行磁共振(MRI)檢查，其中20例(80.00%)頭顱MRI成像可見殼核/尾狀核異常高信號(hào)，或者彌散加權(quán)像顯示對(duì)稱性灰質(zhì)“緞帶 (ribbon) 征”。

2.4.2腦電圖檢查 29例患者除4例外均行腦電圖檢查，其中22例腦電圖出現(xiàn)周期性三相波。

2.4.3PRNP基因檢測(cè) 對(duì)監(jiān)測(cè)報(bào)告的29例病例均進(jìn)行氨基酸多態(tài)性分析，血清 PRNP 基因及腦脊液 14-3-3 蛋白檢測(cè)，14-3-3蛋白檢測(cè)陽性11例，陽性率37.93%；所有報(bào)告病例的129位氨基酸多態(tài)性均為M/M型；PRNP基因檢測(cè)與遺傳型相關(guān)的基因突變有3例，基因突變位點(diǎn)T188K、D178N和R208H各1例。

2.5隨訪及轉(zhuǎn)歸 對(duì)29例報(bào)告病例或者及其家屬進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，出院1個(gè)月隨訪有效人數(shù)為25例，出院2個(gè)月隨訪有效人數(shù)為20例，出院6個(gè)月隨訪有效人數(shù)為13例，隨著隨訪時(shí)間延長，隨訪有效人數(shù)逐漸下降。給予對(duì)癥和支持治療后預(yù)后較差，12例(41.38%)患者于1年內(nèi)死亡，10例(34.48%)患者于6.54個(gè)月內(nèi)加重。

3 討 論

自2002年中國CJD病例監(jiān)測(cè)系統(tǒng)建立以來已發(fā)現(xiàn)近千例朊病毒病例[6-7],安徽省自2009年加入中國CJD病例監(jiān)測(cè)系統(tǒng)以來共發(fā)現(xiàn)29例CJD監(jiān)測(cè)病例，每年幾乎有CJD病例報(bào)告，這些病例僅僅是國家哨點(diǎn)醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院以及少部分來源于非哨點(diǎn)醫(yī)院就診的患者。當(dāng)前CJD不是國家法定傳染病，因此如果監(jiān)測(cè)點(diǎn)增加，安徽省CJD報(bào)告病例可能會(huì)增加。

3.1根據(jù)安徽省29例CJD病例分析，病程在1.78～12.87個(gè)月，平均為6.57個(gè)月，75.86%(22/29)的患者在發(fā)病1年內(nèi)加重或死亡；根據(jù)中國CJD病例監(jiān)測(cè)顯示[7]，全國病例分析，病程平均時(shí)間為7.13個(gè)月(1.00～23.34個(gè)月)，78.52%的患者在發(fā)病1年內(nèi)死亡；據(jù)記載日本855例患者平均病程為17.41個(gè)月，46%患者在發(fā)病后1年內(nèi)死亡[8]；根據(jù)歐洲CJD監(jiān)測(cè)網(wǎng)絡(luò)對(duì)2 451病例進(jìn)行分析，結(jié)果顯示其平均病程為5個(gè)月(1～81個(gè)月)，85.81%的患者在發(fā)病1年內(nèi)死亡[9]。上述文獻(xiàn)分析說明，通過積極的對(duì)癥治療和支持療法，可以為CJD患者提供延長生命的救治效果。

3.2通過流行病學(xué)分析，安徽省CJD病例呈高度散發(fā)，病例之間也無關(guān)聯(lián)性，無明顯職業(yè)相關(guān)性，符合散發(fā)型CJD的發(fā)病特點(diǎn)[10]。

3.3經(jīng)典的克-雅病分3種類型：散發(fā)型約占經(jīng)典克-雅病的85%～90%，其傳染途徑原因多樣；遺傳或家族型約占10%～15%，是由PrP基因突變引起；醫(yī)源型約占5%，是由因角膜、硬腦膜移植以及注射人腦垂體提取的生長激素或性腺激素以及接觸污染的醫(yī)療器械等引發(fā)的感染[11]。通過對(duì)安徽省29例報(bào)告病人分析，散發(fā)型占89.66%(26/29)，遺傳或家族型占10.34%(3/29)，沒有發(fā)現(xiàn)醫(yī)源型CJD病例。

3.4當(dāng)前腦組織病理檢測(cè)陽性是確診克雅氏病的唯一指標(biāo)，通過腦組織免疫組化檢測(cè)出的PrPSc蛋白是確診CJD病例的最佳指標(biāo)[12-13]，但是目前基于國人對(duì)死亡尊重的傳統(tǒng)，現(xiàn)實(shí)中幾乎不可能得到家屬同意采集死亡病人的腦組織樣本，因此絕大多數(shù)病人只能作為臨床診斷病例。

3.5隨訪對(duì)于確診有非常重要的意義，如果病人初次診斷為臨床診斷病例，但隨訪發(fā)現(xiàn)其存活2年以上，可能前期的臨床診斷是不正確的，但是隨著隨訪時(shí)間的延長，隨訪有效人數(shù)會(huì)逐漸下降，因此要改進(jìn)隨訪追蹤調(diào)查方法，特別要解決以下常見應(yīng)答率低的問題：如有的病人已經(jīng)好轉(zhuǎn)，家屬不愿意再回答相關(guān)問題；有的病例已經(jīng)死亡，家屬不愿意再對(duì)死者以前的問題去觸及，因此往往拒接或者接通后拒絕回答問題。

3.6克-雅病的預(yù)防不僅僅是醫(yī)學(xué)范疇的問題，更是重大的社會(huì)問題[14]。因此，海關(guān)部門首先應(yīng)該把好入境關(guān)，雖然目前中國尚未發(fā)現(xiàn)瘋牛病的報(bào)告，但依然有傳入的風(fēng)險(xiǎn)；其次，手術(shù)室和微生物實(shí)驗(yàn)室工作人員以及制備腦源性生物制品工作人員更要提高警惕[15]，應(yīng)避免身體破損處和結(jié)膜以及皮膚與病人的腦脊液和血液以及組織相接觸；最后，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)該掌握相關(guān)知識(shí)，以便采取防范措施。

利益沖突：無

引用本文格式：李青，史永林.2009-2018年安徽省克-雅病病例監(jiān)測(cè)特征分析[J].中國人獸共患病學(xué)報(bào)，2020，36(2)：130-133. DOI:10.3969/j.issn.1002-2694.2020.00.017