綜合干預對腫瘤科特殊使用級抗菌藥物應用及細菌耐藥性的影響

汪 濤，周保柱，宇 方，朱 捷，王 影 （中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九〇一醫(yī)院：.藥劑科, .經(jīng)濟管理科, .感染科，安徽 合肥 230031）

特殊使用級抗菌藥物包括第4 代頭孢菌素、糖肽類、碳青霉烯類、深部抗真菌類等[1]。其抗菌譜廣，作用強，但由于不良反應明顯或嚴重、價格昂貴、易產(chǎn)生耐藥，故臨床上實施特殊管理[2]。腫瘤患者由于自身疾病的原因及對其采取的相應抗腫瘤治療的影響，導致腫瘤患者免疫力低下，極易出現(xiàn)嚴重感染，普通抗菌藥物難以控制，對于特殊使用級抗菌藥物需求量較大[3]。因此如何規(guī)范特殊使用級抗菌藥物的使用，正確處理腫瘤患者的感染，對于延長患者生存期，提高患者生活質量具有重要意義。本文對綜合干預前后腫瘤科特殊使用級抗菌藥物相關指標及細菌耐藥情況進行統(tǒng)計分析，評估綜合干預手段的效率和優(yōu)劣，為臨床合理使用特殊使用級抗菌藥物提供科學參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）調取2017 年1～6 月腫瘤科所有使用特殊級抗菌藥物的病歷（共計63 例）作為對照組，2018 年1～6 月腫瘤科所有使用特殊級抗菌藥物的病歷（共計61 例）作為干預組。

1.2 干預手段

自全國進一步加強抗菌藥物臨床應用管理遏制細菌耐藥整治活動以來，2017 年下半年我院腫瘤科陸續(xù)出臺了一系列干預措施，加強特殊使用級抗菌藥物臨床應用管理。具體干預手段如下：

①組建藥學干預小組。小組成員由臨床醫(yī)學、醫(yī)院感染管理、臨床藥學等多學科專家組成，為藥學干預提供專業(yè)咨詢和技術支持。針對難治性嚴重感染的腫瘤患者抗菌方案，進行抗感染多學科診療討論（MDT）。

②基于“軍衛(wèi)一號”的特殊使用級抗菌藥物網(wǎng)絡會診平臺的應用，用會診的流程管控特殊使用級抗菌藥物的使用[4]；醫(yī)師在使用特殊使用級抗菌藥物之前，需要在此平臺上發(fā)起會診申請，由藥學干預小組同意后方可使用。

③碳青霉烯類藥物及替加環(huán)素專檔管理。針對碳青霉烯類抗菌藥物及替加環(huán)素實施信息化系統(tǒng)管理，每月自動抓取碳青霉烯類藥物及替加環(huán)素相關病歷記錄，并從品種選擇、用藥劑量、使用療程、配伍禁忌、藥敏支持等方面對用藥合理性進行審核和評價。

④配備抗感染臨床藥師。對腫瘤科的病原菌分布及細菌耐藥性變遷情況進行統(tǒng)計和分析，制訂抗菌藥物用藥策略，指導經(jīng)驗性治療的合理選藥。

⑤加強特殊級抗菌藥物血藥濃度監(jiān)測。使用高效液相色譜法對萬古霉素、伏立康唑等進行血藥濃度監(jiān)測，保證患者個體化用藥。

⑥醫(yī)師處方權和藥師管理資質管理。定期和不定期對全院執(zhí)業(yè)醫(yī)師和藥師進行抗菌藥物專業(yè)知識、政策法規(guī)、外科手術部位感染（SSI）防控等方面的培訓和考核。對考核合格者，由授權委員會授予相應的抗菌藥物處方權及調劑藥師權。

⑦每月使用臨床合理用藥智能管理系統(tǒng)V1.0對腫瘤科特殊使用級抗菌藥物進行專項點評。對不合理醫(yī)囑進行周會通報和獎懲扣罰（納入績效管理），同時下發(fā)整改醫(yī)師溝通書，由相關醫(yī)師提出反饋意見，科主任簽字交回并留檔。

1.3 調查方法

采用回顧性分析方法，統(tǒng)計對照組和干預組所有患者的病歷內容，包括患者性別、年齡、出院診斷、抗菌藥物的使用情況、病原菌分布及構成、耐藥率等。對同一通用名藥品不同劑量規(guī)格進行匯總，以藥物的日劑量數(shù)（DDDs）、藥物利用指數(shù)（DUI）來評價抗菌藥物的使用情況。其中DDDs=總用藥量/DDD（限定日劑量），可以反映藥品在臨床上的使用量。DDDs 值的大小取決于兩個要素，一是用藥人數(shù)，二是人均用藥天數(shù)；DUI=DDDs/實際用藥總天數(shù)，可以評價一個地區(qū)或一個醫(yī)院總體用藥的合理性，DUI＞1 說明藥物的日劑量大于DDD，可能屬于用藥不合理。

1.4 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 兩組患者病例的一般情況

兩組患者性別、年齡及臨床診斷無顯著性差異，其中對照組平均年齡為（66.00±14.70）歲，干預組平均年齡為（66.67±12.37）歲，見表1。

表 1 兩組腫瘤患者一般臨床資料

2.2 特殊使用級抗菌藥物分級管理實施情況比較

基于“軍衛(wèi)一號”的網(wǎng)絡會診特殊使用級抗菌藥物使用通過率見表2。通過綜合干預，干預組（2018 年1～6 月）網(wǎng)絡會診通過率相比對照組（2017 年1～6 月）顯著增加（P＜0.05）。

2.3 綜合干預對特殊使用級抗菌藥物使用的影響

DDDs 和DUI 均反映抗菌藥物使用情況。在對照組中，亞胺培南西司他丁鈉的DDDs 值最大，利奈唑胺、氨曲南、卡泊芬凈及伏立康唑的DUI 值均大于1；在干預組中，亞胺培南西司他丁鈉的DDDs 值也最大，所有特殊級藥品DUI 值均小于1（見表3）。

表 2 兩組腫瘤患者使用特殊級抗菌藥物的網(wǎng)絡會診通過率

表 3 兩組腫瘤患者使用特殊級抗菌藥物的DDDs 和DUI 指標比較

抗菌藥物聯(lián)用率在一定程度上也可反映藥品使用的合理性。與對照組相比，干預組抗菌藥物單藥使用率顯著增加，上升到55.73%，抗菌藥物多藥使用率明顯降低（P＜0.05），見表4。

表 4 兩組腫瘤患者單用與聯(lián)用特殊級抗菌藥物情況比較

2.4 綜合干預對病原菌構成及耐藥率的影響

對照組、干預組主要病原菌感染均為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、白假絲酵母菌和光滑假絲酵母菌，其構成比例變化不大。其中與對照組相比，干預組大腸埃希菌構成比降低5.77%，肺炎克雷伯菌構成比增加5.04%（見表5）。

與對照組相比，干預組肺炎克雷伯菌對亞胺培南耐藥率增加了16.67%，其他病原菌耐藥率均處于下降趨勢（見表6）。

表 5 兩組腫瘤患者病原菌感染構成比的變化

表 6 兩組腫瘤患者對特殊使用級抗菌藥物耐藥率的影響(對照組/干預組，%)

3 討論

3.1 落實特殊使用級抗菌藥物分級管理制度

腫瘤患者由于免疫力低下以及放、化療不良反應等因素影響，極易發(fā)生嚴重感染，導致特殊使用級抗菌藥物廣泛使用甚至出現(xiàn)濫用現(xiàn)象[5]。因此落實特殊使用級抗菌藥物分級管理制度尤為重要。

我院特殊使用級抗菌藥物分級管理制的落實，是基于“軍衛(wèi)一號”系統(tǒng)設計特殊使用級抗菌藥物網(wǎng)絡會診平臺實現(xiàn)的。通過網(wǎng)絡會診平臺實時審核，有效的減少臨床醫(yī)師在開具特殊使用級抗菌藥物時的隨意性[6]。在干預前，具有特殊使用級抗菌處方權的醫(yī)師通過網(wǎng)絡會診平臺申請，審核通過率為64.95%。通過一系列的干預措施，網(wǎng)絡會診平臺審核通過率增加至96.83%，提示醫(yī)師對特殊使用級抗菌藥物申請的合理性顯著提高。

3.2 顯著改善特殊使用級抗菌藥物使用的相關指標

亞胺培南西司他丁鈉可用于嚴重感染伴免疫力低下或頭孢菌素類療效不佳患者的經(jīng)驗用藥及產(chǎn)超廣譜β-內酰胺酶的革蘭陰性桿菌所致的嚴重感染[7]。目前腫瘤科感染病原菌以革蘭陰性菌為主，對于亞胺培南西司他丁鈉的敏感性最高，故對照組、干預組的DDDs 值最大。伏立康唑抗真菌譜廣、抗菌效力強，主要用于治療侵襲性曲霉菌，對氟康唑耐藥的念珠菌導致的嚴重侵襲性感染[8]。腫瘤患者由于預防用藥及疾病因素容易導致深部真菌感染，指南和共識推薦伏立康唑作為經(jīng)驗治療，故對照組、干預組的伏立康唑DDDs 值次之。

DUI 值是可以評價用藥合理性的一個指標。在干預前，對照組的利奈唑胺、伏立康唑、氨曲南及卡泊芬凈的DUI 值均大于1，提示腫瘤科患者使用特殊使用級抗菌藥物存在劑量偏大傾向。通過綜合干預后，各特殊使用級抗菌藥物品種的DUI值均小于1，提示綜合干預提高了該類藥物用量的合理性。

抗菌藥物的聯(lián)用反映抗菌藥物的相互作用以及重復用藥問題[9]。在干預前，對照組的特殊使用級抗菌藥物大多采用二聯(lián)或三聯(lián)給藥，覆蓋革蘭陽性或革蘭陰性及真菌譜。根據(jù)《抗菌藥物臨床應用指導原則》（2015 年版），應嚴格掌握聯(lián)合用藥的指征和原則，以期達到協(xié)同抗菌效果和減少耐藥菌的產(chǎn)生。通過綜合干預，干預組單藥使用率顯著增加，多藥聯(lián)用率顯著降低，提示醫(yī)師提高了對抗菌藥物聯(lián)合使用指征的把握度。

3.3 對致病菌和耐藥率變遷的影響

有研究認為，細菌耐藥性的發(fā)生與抗菌藥物的用量變化密切相關，抗菌藥物的用量變化與細菌的耐藥率變化之間存在著復雜的量化關系[10]。抗菌藥物用量的增長和濫用會推動細菌對抗菌藥物耐藥率的增長。在本研究中，腫瘤科病原菌主要為大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、金黃色葡萄球菌、白假絲酵母菌和光滑假絲酵母菌，與2018 年中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)（CHINET）統(tǒng)計結果相一致。通過綜合干預，病原菌耐藥率（除肺炎克雷伯菌對亞胺培南耐藥外）均處于下降趨勢，提示可能與特殊使用級抗菌藥物使用量減少有關。而肺炎克雷伯菌對亞胺培南耐藥率并沒有改善，反而增加了16.67%，提示綜合干預似乎對控制肺炎克雷伯菌的耐藥效果不佳，應當引起警惕。分析其原因主要有：①兩組（對照組和干預組）中亞胺培南西司他丁鈉使用量相近，且DDDs 值在所有特殊使用級抗菌藥物中均保持第一位，易導致多重耐藥、廣泛耐藥的發(fā)生；②在恒定的抗菌藥物選擇壓力下出現(xiàn)耐藥性的時間通常比停止或減少藥物使用量之后的耐藥率降低所需的時間短得多[11]，即細菌對抗菌藥物敏感性的恢復有滯后效應。在本研究中，對于致病菌和耐藥率變遷的影響采取的是短期回顧性分析，綜合干預對耐藥性的長期效果還需跟蹤監(jiān)測。

4 結論

綜上所述，通過綜合干預，我院腫瘤科特殊使用級抗菌藥物指標有顯著改善，病原菌耐藥率有明顯降低。在今后的抗菌藥物管理中，仍需要采取多元化的干預措施，保證臨床特殊使用級抗菌藥物應用安全、有效、合理。