雙環(huán)鉑治療惡性腫瘤療效和安全性回顧性分析

張 爽，陳孟莉，尹 紅，徐風(fēng)華 （解放軍總醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100853）

20 世紀(jì)60 年代末期，美國科學(xué)家Barnett Rosenberg 在研究電場對(duì)細(xì)菌生長影響的實(shí)驗(yàn)中，首次觀察到鉑化合物能抑制細(xì)胞生長的現(xiàn)象，從而揭開了鉑類抗腫瘤藥物發(fā)展的序幕。經(jīng)過40 多年的臨床驗(yàn)證，順鉑、卡鉑等鉑類化合物在惡性腫瘤化療中的作用得到充分確認(rèn)。順鉑被發(fā)現(xiàn)具有抗癌活性，但其腎、胃腸道等毒性較為嚴(yán)重。在順鉑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上加以改造，第二代鉑類抗腫瘤藥物卡鉑問世?？ㄣK降低了順鉑的毒性、但仍有較重的毒副作用，而且和順鉑交叉耐藥，限制了其臨床應(yīng)用[1]。

雙環(huán)鉑是我國自主研發(fā)的鉑類化合物，是繼順鉑、卡鉑之后的新型鉑類抗癌藥物。雙環(huán)鉑化學(xué)名為順-（1,1-環(huán)丁二羧酸）二氨合鉑（Ⅱ），其分子結(jié)構(gòu)（見圖1[2]）中除含環(huán)丁二羧酸基團(tuán)外，同時(shí)以強(qiáng)氫鍵結(jié)合另外一個(gè)環(huán)丁二羧酸而形成鉑絡(luò)合物。

雙環(huán)鉑作為超分子籠狀化合物，可在人體內(nèi)導(dǎo)向性地與異常DNA 的堿基絡(luò)合，靶向準(zhǔn)確殺死癌細(xì)胞，發(fā)揮抗癌治療作用。體外細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)雙環(huán)鉑對(duì)多種癌癥細(xì)胞均有抑制激增的作用，對(duì)肝癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌等具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，且毒副作用較同類鉑絡(luò)合物低[3-5]。鑒于該藥臨床應(yīng)用時(shí)間短，相關(guān)參考文獻(xiàn)較少，本文對(duì)我院收治使用雙環(huán)鉑治療惡性腫瘤患者的療效及副反應(yīng)等進(jìn)行了回顧性總結(jié)，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般對(duì)象

收集2017 年1 月至2018 年8 月我院收治使用雙環(huán)鉑治療的腫瘤患者，41 例患者中滿足入組條件共20 例。其中男性16 例，女性4 例，年齡18～85 歲，中位年齡57.85 歲。其中肺癌8 例，食管癌1 例，胰腺癌2 例，膀胱癌1 例，胸腺瘤1 例，鼻咽癌1 例，胃癌1 例，淋巴瘤1 例，前列腺癌1 例，子宮內(nèi)膜癌1 例，腦腫瘤2 例。入選標(biāo)準(zhǔn)：①入組患者經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診，已經(jīng)手術(shù)或不具備手術(shù)條件的腫瘤患者；②化療前血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等基本正常，符合化療標(biāo)準(zhǔn)；③KPS 評(píng)分≥70 分，預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月；④至少以雙環(huán)鉑注射液為基礎(chǔ)連續(xù)完成2 個(gè)周期化療，有明確客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，可評(píng)價(jià)近期療效，篩選詳情見圖2，患者一般臨床特征統(tǒng)計(jì)見表1。

圖 2 患者篩選流程圖

表 1 20 例患者一般臨床特征統(tǒng)計(jì)

1.2 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

入組患者化療2～4 個(gè)周期后根據(jù)CT、超聲檢查確定可測量病灶的變化，按照WHO 實(shí)體瘤的近期療效RECIST1.0 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定療效。完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%；穩(wěn)定（SD）：基線病灶長徑總和縮小但未達(dá)PR；進(jìn)展（PD）：基線病灶長徑總和≥20%或出現(xiàn)新病灶。疾病緩解率（RR）=CR+PR，疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD，毒副反應(yīng)按WHO 抗癌藥物制定的毒性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度[6]。根據(jù)卡氏評(píng)分（Karnofsky performance status，KPS）對(duì)患者治療前和化療2 周期后的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，總分為0～100 分，得分越高表示生活質(zhì)量越好。KPS 評(píng)分較治療前增加≥10 分為改善，減少≥10 分為下降，增加或減少在10 分以內(nèi)為穩(wěn)定。t 檢驗(yàn)用于檢驗(yàn)用藥前后療效分析結(jié)果，當(dāng)P＜0.05 時(shí)，表明用藥效果顯著。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

全組患者均可評(píng)價(jià)近期療效，20 例患者中有11 例患者在處于疾病進(jìn)展（PD）期開始使用雙環(huán)鉑單藥或聯(lián)合用藥治療。入組患者中近期療效評(píng)價(jià)完全緩解(CR) 1 例（5%），為肺癌；部分緩解(PR)4 例（20%），其中肺癌3 例，食管癌1 例；穩(wěn)定(SD)7 例（35%），其中胰腺癌2 例、鼻咽癌1 例、胃癌1 例、肺癌1 例、腦腫瘤2 例；進(jìn)展(PD)8 例（40%），其中膀胱癌1 例、肺癌3 例、淋巴瘤1 例、前列腺癌1 例、胸腺瘤1 例、子宮內(nèi)膜癌1 例。總有效率RR（CR+PR）為25%，疾病控制率DCR（CR+PR+SD）為60%，其中一例肺腺癌患者在經(jīng)一線（卡鉑+紫杉醇）、二線（依托泊苷+順鉑）治療獲益6 個(gè)月后處于疾病進(jìn)展(PD)，腫瘤標(biāo)記物明顯升高的情況下?lián)Q用雙環(huán)鉑+伊立替康化療3 周期后評(píng)價(jià)PR。不同腫瘤有效率、控制率見表2?；颊呋熉?lián)合用藥有紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)、氟尿嘧啶、尼妥珠單抗、貝伐珠單抗、帕博利珠單抗等。有4 例同時(shí)聯(lián)合其他化療藥和帕博利珠單抗，其中食管癌1 例，評(píng)價(jià)PR；肺癌1 例，評(píng)價(jià)PR；胃癌1 例，評(píng)價(jià)SD；子宮內(nèi)膜癌1 例，評(píng)價(jià)PD。聯(lián)合用藥的近期療效評(píng)估見表3，患者經(jīng)雙環(huán)鉑治療周期的療效變化見圖3。

表 2 20 例惡性腫瘤患者用雙環(huán)鉑治療的療效

表 3 雙環(huán)鉑與其他化療藥聯(lián)用或單用療效評(píng)估

2.2 治療前后生活質(zhì)量比較

根據(jù)KPS 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，治療后KPS 評(píng)分為（88±10.95），高于治療前的（80.5±10.33），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05)。

2.3 毒副作用

全組共完成80 個(gè)周期化療，毒副作用骨髓抑制和消化道反應(yīng)最為常見，多為Ⅰ～Ⅱ度，無Ⅳ度。20 例患者中白細(xì)胞減少發(fā)生率為45%，血小板和血紅蛋白減少率分別為35%和50%。白細(xì)胞Ⅰ、Ⅱ度減少5 例占25%，血紅蛋白Ⅰ、Ⅱ度減少有8 例占40%。消化道反應(yīng)主要表現(xiàn)是惡心嘔吐，其中Ⅰ度2 例占10%，Ⅱ度、Ⅲ度各1 例占比5%，Ⅰ度肝功能損傷1 例占5%，詳見表4 和圖4。

3 討論和結(jié)論

據(jù)腫瘤流行病學(xué)資料顯示，肺癌是對(duì)人類生命和健康威脅最大的惡性腫瘤之一，篩選入組的20 例患者中有8 例是肺癌患者。非小細(xì)胞肺癌是肺癌最常見的組織學(xué)類型，約占肺癌總數(shù)的80%，且多數(shù)患者就診時(shí)已近晚期，局部病變發(fā)生轉(zhuǎn)移失去手術(shù)機(jī)會(huì)。對(duì)于體能狀態(tài)好，不可手術(shù)切除的肺癌患者推薦以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是肺癌治療的一線方案。目前，卡鉑聯(lián)合紫杉醇治療晚期非小細(xì)胞肺癌方案較為成熟，Chen 等[7]報(bào)道該方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌有效率為40%。一項(xiàng)比較雙環(huán)鉑聯(lián)合紫杉醇方案與卡鉑聯(lián)合紫杉醇方案治療非小細(xì)胞肺癌的臨床研究顯示：兩組的有效率和中位疾病進(jìn)展時(shí)間沒有顯著差異，但試驗(yàn)組雙環(huán)鉑的3 年生存率顯著優(yōu)于對(duì)照組卡鉑[8]。

圖 3 患者雙環(huán)鉑治療時(shí)間（周）的療效變化

表 4 20 例患者出現(xiàn)不良發(fā)應(yīng)例數(shù)及發(fā)生率

晚期腫瘤主要的治療手段是化療，選擇合理的化療方案可提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。本文選用雙環(huán)鉑化療方案治療的20 例患者中，單藥治療占比25%，聯(lián)用其他化療藥（紫杉醇、氟尿嘧啶等）占比40%，聯(lián)用單抗（帕博利珠、尼妥珠、貝伐珠單抗等）占比55%，其中20%患者同時(shí)聯(lián)合化療藥和帕博利珠單抗治療。帕博利珠單抗是近幾年出現(xiàn)的一種新型抗腫瘤免疫藥物，國際多項(xiàng)臨床研究表明該類藥物在肺癌、惡性黑色素瘤、頭頸部腫瘤中顯示出較好的療效。本研究入組患者大于3 線治療共13 例（65%），且多為腫瘤晚期或經(jīng)手術(shù)放化療后復(fù)發(fā)伴臟器、淋巴等多發(fā)轉(zhuǎn)移，治療后患者生活質(zhì)量提高，療效總有效率為25%，疾病控制率達(dá)60%。從圖3 可見20 例患者中有11 例患者在評(píng)估疾病進(jìn)展（PD）后選用雙環(huán)鉑單藥或聯(lián)合用藥治療后評(píng)價(jià)近期療效，其中CR 1 例、PR 3 例、SD 3 例，有效率和疾病控制率分別是36%和64%，這說明雙環(huán)鉑在抑制腫瘤生長方面具有一定的優(yōu)勢，是有前途的抗癌藥物。

本研究中消化道反應(yīng)和骨髓抑制是化療副反應(yīng)中最為常見和嚴(yán)重的，這與雙環(huán)鉑臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)的主要毒性是血液系統(tǒng)毒性和消化系統(tǒng)毒性相吻合[9]。從圖4 可見本組研究中骨髓抑制的不良反應(yīng)主要集中在白細(xì)胞減少和血紅蛋白減少，其次是血小板減少，程度為Ⅰ～Ⅲ級(jí)。Ⅲ度骨髓抑制發(fā)生率較高，多在化療3 周后出現(xiàn)，雙環(huán)鉑聯(lián)合單抗治療者發(fā)生的概率較大。全組無Ⅳ度骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，無過敏反應(yīng)、無嚴(yán)重腎功能損傷。消化道反應(yīng)主要表現(xiàn)在惡心嘔吐，這也是很多腫瘤患者恐懼化療的重要原因之一。本組病例化療前后給予患者鹽酸帕洛司瓊注射液、鹽酸昂丹司瓊注射液、注射用托烷司瓊等止吐用藥，因此發(fā)生惡心嘔吐的不良反應(yīng)率較低，且絕大部分患者可以耐受，不影響后續(xù)治療。其他輔助用藥包括細(xì)胞保護(hù)，預(yù)防過敏，預(yù)防神經(jīng)毒性，保肝、營養(yǎng)支持及對(duì)癥處理，所有癥狀對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)，多數(shù)患者經(jīng)對(duì)癥治療后均可耐受。

綜上所述，雙環(huán)鉑以其高效、低毒的特性可用于很多晚期腫瘤的治療，特別是為多次化療后不能耐受或產(chǎn)生多藥耐藥的癌癥患者提供了新的用藥選擇。但本組病例數(shù)不多，單藥治療病例數(shù)較少，雙環(huán)鉑治療的遠(yuǎn)期療效及不良反應(yīng)有待繼續(xù)觀察，值得開展大樣本臨床研究以進(jìn)一步評(píng)價(jià)其療效和毒性。