血清同型半胱氨酸和半胱氨酸天冬酶-3 水平與慢性阻塞性肺疾病患者認(rèn)知障礙的關(guān)系研究

苗玲，王敏，秦景云，張向民

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病，可嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，且給患者家庭及社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。COPD 氣流受限常是漸進(jìn)性的，患者易合并低氧血癥，進(jìn)而引起腦神經(jīng)缺氧性損傷［1］，而認(rèn)知功能是衡量腦缺血、缺氧后神經(jīng)心理變化最敏感的指標(biāo)之一［2］。近年研究表明，長期慢性缺氧及二氧化碳潴留可導(dǎo)致COPD 患者出現(xiàn)不同程度認(rèn)知障礙［3-4］。同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸的代謝產(chǎn)物，其主要生理學(xué)功能是維持機(jī)體含硫氨基酸平衡及參與調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞功能等［5］。半胱氨酸天冬酶-3（caspase-3）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元凋亡的重要執(zhí)行者［6］。既往研究表明，血清Hcy 和caspase-3 水平與神經(jīng)退行性病變有關(guān)［6-7］，但二者與COPD 患者認(rèn)知障礙的關(guān)系尚未明確。本研究旨在分析血清Hcy 和caspase-3 水平與COPD 患者認(rèn)知障礙的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）COPD 病程≥10 年；（2）無肺性腦病及其他并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全、惡性腫瘤者；（2）伴有交流障礙者。

1.2 一般資料 選取2016 年1 月—2019 年6 月邯鄲市中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的COPD患者156例作為病例組，均符合《2016 GOLD：COPD 診斷、治療與預(yù)防全球策略（更新版）》［8］中的COPD 診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患者中男109 例，女47 例；平均年齡（58.3±6.8）歲。根據(jù)蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分又將COPD 患者分為A 組58 例（認(rèn)知功能正常）、B 組65 例（輕度認(rèn)知障礙）及C 組33 例（中重度認(rèn)知障礙）。另選取同期體檢健康者150 例作為對照組，其中男100 例，女50 例；平均年齡（59.2±5.8）歲。病例組和對照組受試者性別（χ2=0.045）、年齡（t=0.675）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)邯鄲市中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者對本研究知情并簽署知情同意書。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo) 比較病例組和對照組受試者動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)，主要包括動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）、動(dòng)脈血二氧化碳分壓（PaCO2）及pH 值，所用儀器為RadioMeter ABL800 血?dú)夥治鰞x。

1.3.2 肺功能指標(biāo) 比較病例組和對照組受試者肺功能指標(biāo)，主要包括第1 秒用力呼氣容積（FEV1）、呼氣峰值流速（PEF）、最大呼氣中段流量（MMEF）及用力肺活量（FVC），所用儀器為BTL-08 肺功能檢測儀。

1.3.3 認(rèn)知功能 采用MoCA 評估病例組和對照組受試者認(rèn)知功能，該量表包括視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶、注意、語言、抽象思維、延遲回憶及定向共8 個(gè)條目，如受教育年限≤12 年則加1 分，總分30 分；以MoCA 評分≥26 分為認(rèn)知功能正常，21 分≤MoCA 評分＜26 分為輕度認(rèn)知障礙，MoCA 評分＜21 分為中重度認(rèn)知障礙［9］。

1.3.4 血清Hcy、caspase-3 水平 比較對照組、A 組、B 組、C 組患者血清Hcy、caspase-3 水平，其中血清Hcy 水平采用循環(huán)酶法進(jìn)行檢測，所用儀器為全自動(dòng)生化分析儀；血清caspase-3 水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）進(jìn)行檢測，所有儀器為Bio-rad-550 酶標(biāo)儀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用q 檢驗(yàn)，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料分析采用χ2檢驗(yàn)；血清Hcy 和caspase-3 水平與COPD 患者M(jìn)oCA 評分的相關(guān)性分析采用Pearson 相關(guān)分析；繪制受試者工作特征曲線（ROC 曲線）以評價(jià)血清Hcy 和caspase-3 水平對COPD患者認(rèn)知障礙的預(yù)測價(jià)值，其中曲線下面積（AUC）為0.50～0.70 為預(yù)測價(jià)值較低、0.71～0.90 為預(yù)測價(jià)值中等、＞0.90 為預(yù)測價(jià)值較高。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組和對照組受試者動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)和肺功能指標(biāo)比較 病例組患者PaO2、pH 值低于對照組，PaCO2高于對照組，F(xiàn)EV1和FVC 小于對照組，PEF 和MMEF慢于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

2.2 病例組和對照組受試者M(jìn)oCA 評分比較 病例組患者視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶、注意、語言、抽象思維、延時(shí)回憶、定向評分及MoCA 總分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表2）。

表1 病例組和對照組受試者動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)和肺功能指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of arterial blood-gas analysis results and index of pulmonary function between case group and control group

表1 病例組和對照組受試者動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)和肺功能指標(biāo)比較（±s）Table 1 Comparison of arterial blood-gas analysis results and index of pulmonary function between case group and control group

注：PaO2=動(dòng)脈血氧分壓，PaCO2=動(dòng)脈血二氧化碳分壓，F(xiàn)EV1=第1 秒用力呼氣容積，PEF=呼氣峰值流速，MMEF=最大呼氣中段流量，F(xiàn)VC=用力肺活量；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù) PaO2（mm Hg） PaCO2（mm Hg） pH 值 FEV1（L） PEF（L/s） MMEF（L/s） FVC（L）對照組 150 95.33±2.89 40.26±2.36 7.40±0.39 3.78±0.56 7.98±0.86 4.30±0.37 4.23±0.33病例組 156 55.62±7.81 58.15±9.73 7.34±0.86 1.32±0.31 4.85±0.63 1.96±0.28 1.92±0.26 t 值 2.831 2.578 2.407 3.123 2.690 2.935 3.038 P 值 0.005 0.011 0.022 0.002 0.008 0.004 0.003

表2 病例組和對照組受試者M(jìn)oCA 評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MoCA score between case group and control group

表2 病例組和對照組受試者M(jìn)oCA 評分比較（±s，分）Table 2 Comparison of MoCA score between case group and control group

注：MoCA=蒙特利爾認(rèn)知評估量表

組別 例數(shù) 視空間與執(zhí)行功能 命名 記憶 注意 語言 抽象思維 延時(shí)回憶 定向 MoCA 總分對照組 150 2.83±1.05 2.97±0.28 2.88±0.97 6.01±0.39 2.89±0.43 1.68±0.53 2.78±1.57 5.98±0.56 25.61±2.12病例組 156 1.26±0.61 1.78±0.22 1.05±0.33 2.76±0.45 1.45±0.32 0.54±0.46 0.63±0.54 3.89±1.02 15.48±2.33 t 值 2.376 2.253 2.529 2.391 2.422 2.514 2.561 2.314 2.643 P 值 0.024 0.032 0.014 0.023 0.021 0.015 0.012 0.028 0.009

2.3 對 照 組、A 組、B 組、C 組 受 試 者 血 清Hcy、caspase-3 水 平 比 較 對 照 組、A 組、B 組、C 組 受試者血清Hcy、caspase-3 水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；A 組、B 組、C 組患者血清Hcy 和caspase-3 水平高于對照組，B 組和C 組患者血清Hcy和caspase-3 水 平 高 于A 組，C 組 患 者 血 清Hcy 和caspase-3 水平高于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表3）。

表3 對照組、A 組、B 組、C 組患者血清Hcy、caspase-3 水平比較（± s，ng/L）Table 3 Comparison of serum levels of Hcy and caspase-3 in control group and groups A，B，C

表3 對照組、A 組、B 組、C 組患者血清Hcy、caspase-3 水平比較（± s，ng/L）Table 3 Comparison of serum levels of Hcy and caspase-3 in control group and groups A，B，C

注：Hcy=同型半胱氨酸，caspase-3=半胱氨酸天冬酶-3；A 組為認(rèn)知功能正常的慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者，B 組為輕度認(rèn)知障礙的COPD 患者，C 組為中重度認(rèn)知障礙的COPD 患者；與對照組比較，aP＜0.05；與A 組比較，bP＜0.05；與B 組比較，cP＜0.05

組別 例數(shù) Hcy caspase-3對照組 150 11.12±1.09 3.02±0.34 A 組 58 12.98±0.89a 4.45±1.68a B 組 65 14.79±1.11ab 9.93±1.53ab C 組 33 16.87±0.81abc 15.76±1.72abc F 值 3.86 12.78 P 值 0.01 ＜0.01

2.4 相關(guān)性分析 Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清Hcy、caspase-3 水平與COPD 患者M(jìn)oCA 評分呈負(fù)相關(guān)（r 值分別為-0.553、-0.567，P＜0.01，見圖1～2）。

2.5 預(yù)測價(jià)值 ROC 曲線顯示，血清Hcy 水平預(yù)測COPD 患者認(rèn)知障礙的曲線下面積（AUC）為0.781〔95%CI（0.695，0.886）〕，最佳截?cái)嘀禐?3.56 ng/L，靈 敏 度、 特 異 度 分 別 為70.75%、92.62%； 血 清caspase-3 水平預(yù)測COPD 患者認(rèn)知障礙的AUC 為0.776〔95%CI（0.691，0.873）〕，最佳截?cái)嘀禐?.83 ng/L，靈敏度、特異度分別為71.34%、91.08%，見圖3。

3 討論

圖1 血清Hcy 水平與COPD 患者M(jìn)oCA 評分相關(guān)性的散點(diǎn)圖Figure 1 Scatter plot for correlation between serum Hcy level and MoCA score in patients with COPD

圖2 血清caspase-3 水平與COPD 患者M(jìn)oCA 評分相關(guān)性的散點(diǎn)圖Figure 2 Scatter plot for correlation between serum caspase-3 level and MoCA score in patients with COPD

圖3 血清Hcy、caspase-3 水平對COPD 患者認(rèn)知障礙預(yù)測價(jià)值的ROC 曲線Figure 3 ROC curve for predictive value of serum levels of Hcy and caspase-3 on cognitive disorder in patients with COPD

COPD 患者因肺泡毛細(xì)血管破壞、氣體交換面積減少、二氧化碳潴留而導(dǎo)致機(jī)體慢性、持續(xù)性缺氧，進(jìn)而引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷及認(rèn)知障礙。認(rèn)知是大腦接受外界信息、加工處理后轉(zhuǎn)為內(nèi)在心理活動(dòng)，從而獲取知識的過程，其包括語言、記憶、視空間、計(jì)算、執(zhí)行、理解、判斷等內(nèi)容。本研究結(jié)果顯示，病例組患者PaO2、pH值低于對照組，PaCO2高于對照組，F(xiàn)EV 和FVC 小于對照組，PEF 和MMEF 慢于對照組，證實(shí)COPD 患者存在缺氧及肺功能異常情況；病例組患者視空間與執(zhí)行功能、命名、記憶、注意、語言、抽象思維、延時(shí)回憶、定向評分及MoCA 總分均低于對照組，提示COPD 患者存在認(rèn)知功能損傷，分析其原因主要與COPD 患者長期慢性缺氧有關(guān)。目前，臨床上應(yīng)用最廣泛的認(rèn)知功能評估量表是簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）和MoCA［10-11］，其中MoCA 評估認(rèn)知障礙的靈敏度和特異度均較高［12］，但該量表耗時(shí)較長、配合度易受患者文化程度、經(jīng)濟(jì)或社會(huì)地位的影響。因此，尋找能簡單獲取并能有效評估COPD 患者認(rèn)知障礙的生物學(xué)標(biāo)志物非常重要。

Hcy 是腦卒中、阿爾茨海默病等腦功能退行性疾病的危險(xiǎn)因素［7］，分析其原因可能為Hcy 可引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、促進(jìn)血栓形成、抑制S 腺苷高半胱氨酸分解，進(jìn)而直接損傷神經(jīng)元［13］。桂心等［14］研究結(jié)果顯示，血清Hcy 水平升高的腦梗死合并COPD 患者定向力和延時(shí)回憶能力均劣于血清Hcy 水平正常者，提示血清Hcy水平可能影響腦梗死合并COPD 患者認(rèn)知功能。既往研究表明，認(rèn)知障礙與神經(jīng)元凋亡有關(guān)［15］，而caspase-3是中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元凋亡的重要執(zhí)行者［6］，半胱氨酸天冬酶-3 前體（pro-caspase-3）被上游的半胱天冬氨酸酶激活后可引起神經(jīng)元凋亡。ANNUNZIATO 等［16］研究表明，氧化應(yīng)激時(shí)活性氧可激活caspase-3 而導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙，進(jìn)而引發(fā)神經(jīng)退行性疾病。上述研究表明，血清Hcy、caspase-3 水平與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，而二者與COPD 患者認(rèn)知障礙的關(guān)系尚未明確。

本研究結(jié)果顯示，A 組、B 組、C 組患者血清Hcy和caspase-3 水平高于對照組，B 組和C 組患者血清Hcy 和caspase-3 水平高于A 組，C 組患者血清Hcy 和caspase-3 水平高于B 組；進(jìn)一步行Pearson 相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清Hcy、caspase-3 水平與MoCA 評分呈負(fù)相關(guān)，提示血清Hcy 和caspase-3 水平與COPD 患者認(rèn)知障礙有關(guān)；ROC 曲線分析顯示，血清Hcy 和caspase-3 水平預(yù)測COPD 患者認(rèn)知障礙的AUC 分別為0.781、0.776，提示血清Hcy、caspase-3 水平對COPD患者認(rèn)知障礙具有一定預(yù)測價(jià)值。

綜上所述，血清Hcy 和caspase-3 水平與COPD 患者認(rèn)知障礙有關(guān)，且二者均對COPD 患者認(rèn)知障礙具有一定預(yù)測價(jià)值。但本研究并未闡述Hcy 和caspase-3 與COPD 患者認(rèn)知障礙的相關(guān)機(jī)制，仍有待進(jìn)一步探究。

作者貢獻(xiàn)：張向民進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；王敏進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析，結(jié)果分析與解釋；苗玲進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析，負(fù)責(zé)撰寫論文；秦景云負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。