單硝酸異山梨酯注射液治療心血管疾病有效性及安全性的研究進(jìn)展

孫成磊，宋毅，程國(guó)良，耿長(zhǎng)生，張營(yíng)，張貴民

單硝酸異山梨酯屬硝酸酯類藥物，主要用于治療冠心病、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等心血管疾病，其主要作用機(jī)制為擴(kuò)張靜脈容量血管、外周阻力血管并降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧量等［1-2］。單硝酸異山梨酯為硝酸異山梨酯的活性代謝產(chǎn)物，其藥理作用與硝酸異山梨酯相似，但由于單硝酸異山梨酯無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)且作用持續(xù)時(shí)間較硝酸異山梨酯長(zhǎng)，藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)之間有著良好的可信性和相關(guān)性，因此單硝酸異山梨酯較硝酸異山梨酯的用途更廣泛、療效更肯定［3］。

目前，臨床上應(yīng)用的單硝酸異山梨酯劑型主要包括膠囊、分散片、口崩片、緩釋片及注射劑等，其中普通單硝酸異山梨酯膠囊和片劑需日服2～3 次，多數(shù)患者依從性較差且易產(chǎn)生耐藥性［4］；單硝酸異山梨酯緩釋片日服1～2 次即可，有利于提高患者依從性，減少耐藥性［5］；單硝酸異山梨酯注射液劑量控制較精確，療效穩(wěn)定，經(jīng)靜脈給藥后可迅速分布于心臟、腦、胰腺等組織，具有劑量準(zhǔn)確、起效快、生物利用度高等特點(diǎn)，與單硝酸異山梨酯口服制劑相比耐受性較好、不良反應(yīng)較少［2］，因此單硝酸異山梨酯注射液已廣泛用于治療冠心病、心絞痛、心力衰竭等心血管疾病。此外，由于單硝酸異山梨酯注射液還可降低平均肺動(dòng)脈壓、平均肺毛細(xì)血管楔壓，因此其也較常用于治療肺動(dòng)脈高壓等［6］。本文主要綜述了單硝酸異山梨酯注射液治療心血管疾病的有效性及安全性，以期為臨床科學(xué)、合理的應(yīng)用該藥提供參考。

1 單硝酸異山梨酯的藥學(xué)研究

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，靜脈注射主要通過(guò)擴(kuò)張外周血管尤其是靜脈容量血管而減少回心血量、減少心臟負(fù)荷，進(jìn)而減少心肌耗氧量［3］。畢鴻雁等［7］研究發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨酯可擴(kuò)張耐甲氧西林金黃色葡萄球菌肺炎患者肺血管并使肺內(nèi)血液分流增多，有利于降低患者肺動(dòng)脈及支氣管動(dòng)脈壓力。雒芳玲［8］研究發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨酯釋放的一氧化氮與內(nèi)源性內(nèi)皮舒張因子作用相同，可使高血壓急癥患者平滑肌內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）含量增多并促進(jìn)動(dòng)靜脈擴(kuò)張，從而降低患者心臟負(fù)荷。REIS 等［9］通過(guò)對(duì)環(huán)孢霉素所致高血壓大鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨酯作為一氧化氮供體而使cGMP 增多并使血小板聚集及血漿血栓素A2（TXA2）與前列環(huán)素（PGI2）水平達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，從而降低環(huán)孢霉素所致高血壓大鼠血壓、血清膽固醇含量，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，減少血栓形成。

不同劑型單硝酸異山梨酯藥動(dòng)學(xué)不同。彭芳等［10］研究表明，單硝酸異山梨酯口服吸收后迅速分布并主要以游離形式存在于體液和血液中，給藥后10 min 即出現(xiàn)在各組織，30 min 達(dá)到峰值，其在心臟、腦組織及胰腺中含量較高，在脂肪組織、皮膚、大腸、腎上腺及肝臟中含量較少，與血漿蛋白結(jié)合率約為13%；李端［11］研究發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨酯t1/2較長(zhǎng)、口服吸收完全、無(wú)活性代謝物，藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異較小，但靜脈滴注單硝酸異山梨酯注射液血藥濃度的達(dá)峰時(shí)間較口服單硝酸異山梨酯明顯延長(zhǎng)；陳鈞等［12］研究表明，靜脈滴注單硝酸異山梨酯注射劑血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為1.0～1.5 h，而其有效血藥濃度為100 μg/L。

2 單硝酸異山梨酯注射液的有效性

2.1 冠心病心絞痛 冠心病也稱缺血性心臟病，主要由血管狹窄、梗阻及冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起心肌血供不足所致［13］，臨床表現(xiàn)以心絞痛最為常見(jiàn)。心絞痛主要分為不穩(wěn)定型心絞痛和穩(wěn)定型心絞痛，其中前者主要表現(xiàn)為間斷性、擠壓性胸痛，而后者主要表現(xiàn)為穩(wěn)定性胸痛，多數(shù)患者冠狀動(dòng)脈狹窄率至少為50%［14］。黃縣立等［15］研究結(jié)果顯示，單硝酸異山梨酯注射液治療不穩(wěn)定型心絞痛的總有效率為96.80%，治療后患者心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率分別由治療前的（8.6±0.6）min/次、（12.1±0.9）次/周降為（2.7±0.5）min/次、（2.7±0.6）次/周。由于冠心病不穩(wěn)定型心絞痛患者存在不穩(wěn)定斑塊并易出現(xiàn)急性血栓事件，因此為提高臨床治療效果，簡(jiǎn)兵等［16］采用單硝酸異山梨酯注射液聯(lián)合疏血通注射液治療冠心病不穩(wěn)定型心絞痛，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，二者聯(lián)用可有效減少患者心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油用量，縮短患者心絞痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間，并能有效改善患者血液流變學(xué)指標(biāo)。李明玉［17］采用單硝酸異山梨酯注射液聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸治療不穩(wěn)定型心絞痛，結(jié)果證實(shí)二者聯(lián)合可有效減少患者心絞痛發(fā)作次數(shù)并改善心電圖心肌缺血表現(xiàn)。

VASAN 等［18］研究認(rèn)為，血壓、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白膽固醇、糖耐量異常及吸煙是與冠心病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的5 個(gè)因素，其中血壓、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白膽固醇均可反映患者血液狀況，而為改善冠心病患者血液狀況，常需將單硝酸異山梨酯與其他藥物聯(lián)合使用。白智峰等［19］研究表明，單硝酸異山梨酯聯(lián)合血塞通注射液治療穩(wěn)定型心絞痛尤其是中醫(yī)辨證分型為氣滯血瘀證患者具有協(xié)同增效作用；黃靜［20］研究認(rèn)為，舒血寧注射液成分中的黃酮類具有清除自由基、改善微循環(huán)等作用，與單硝酸異山梨酯聯(lián)合使用有利于更好地改善穩(wěn)定型心絞痛患者病情。

2.2 心力衰竭 延長(zhǎng)生存期、改善心功能、提高運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量是心力衰竭的主要治療原則。LEWIS 等［21］研究結(jié)果顯示，單硝酸異山梨酯注射液可有效延長(zhǎng)慢性充血性心力衰竭患者平板運(yùn)動(dòng)時(shí)間，提高患者基線射血分?jǐn)?shù)，改善患者生活質(zhì)量；韓長(zhǎng)恒［22］研究表明，單硝酸異山梨酯注射液可有效改善慢性充血性心力衰竭患者心力衰竭癥狀并縮短治療時(shí)間；王國(guó)茗［23］研究結(jié)果顯示，單硝酸異山梨酯注射液治療慢性充血性心力衰竭的總有效率為92.59%。

研究表明，中晚期慢性阻塞性肺疾病患者常存在肺動(dòng)脈高壓并易引發(fā)心力衰竭，治療時(shí)應(yīng)注意控制肺動(dòng)脈高壓［24］。宋曉林等［25］研究證實(shí)，單硝酸異山梨酯注射液聯(lián)合銀杏葉治療肺源性心臟病并心力衰竭患者效果良好且有利于延緩肺源性心臟病進(jìn)展。楊靜［26］研究認(rèn)為，單硝酸異山梨酯注射液聯(lián)合低分子肝素鈣治療肺源性心臟病并心力衰竭具有明顯的協(xié)同增效作用，可有效改善患者肺部微循環(huán)及血液學(xué)指標(biāo)，有利于更好地緩解患者臨床癥狀及痛苦。此外，姜華等［27］研究也證實(shí)，單硝酸異山梨酯注射液聯(lián)合曲美他嗪治療慢性收縮性心力衰竭具有協(xié)同增效作用，可有效降低患者血清炎性因子水平，改善患者心功能。

2.3 高血壓 STOKES［28］研究表明，單硝酸異山梨酯注射液可通過(guò)非內(nèi)皮依賴性作用而維持單純收縮期高血壓患者外周血管舒張直至血管內(nèi)皮修復(fù)，且效果優(yōu)于其他治療血管內(nèi)皮損傷的藥物。李冬青［29］研究結(jié)果顯示，與地爾硫相比，單硝酸異山梨酯注射液可更有效地降低急癥高血壓患者血壓，但降低心率作用有限。張映坤［30］研究證實(shí)，單硝酸異山梨酯注射液治療急癥高血壓療效確切且患者耐受性良好，可有效控制患者血壓。祝京蘭等［31］研究表明，對(duì)于術(shù)后因疼痛、寒戰(zhàn)、意識(shí)恢復(fù)后反應(yīng)、氣管插管刺激、缺氧或液體過(guò)負(fù)荷等引起的高血壓患者，單硝酸異山梨酯注射液治療可有效擴(kuò)張其外周血管，降低其心臟射血阻抗、左心室內(nèi)壓、室壁張力及心肌耗氧量，改善其心肌血液供需并緩解心肌缺血。

2.4 其他 楊桑杰草等［32］研究表明，單硝酸異山梨酯注射液聯(lián)合美托洛爾治療圍術(shù)期心肌缺血療效確切、穩(wěn)定。陳昭君等［33］通過(guò)Meta 分析證實(shí)，單硝酸異山梨酯注射液聯(lián)合普萘洛爾可有效降低肝硬化門脈高壓患者門脈血流量及再出血發(fā)生率，但其在提高治愈率方面并未顯示出明顯優(yōu)勢(shì)。有學(xué)者采用單硝酸異山梨酯注射液治療咯血，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)擴(kuò)張血管而降低肺動(dòng)脈壓、通過(guò)擴(kuò)張全身血管而使血液分流至身體其他部位，最終達(dá)到止血的目的，且其止血效果較為確切，與垂體后葉素相比無(wú)導(dǎo)致血壓急劇升高等不良反應(yīng)［28］。馬婉嫕等［34］研究發(fā)現(xiàn)，單硝酸異山梨酯注射液產(chǎn)生的一氧化氮供體可有效促進(jìn)早期腦出血患者血腫吸收并抑制腦水腫、減輕腦損傷。WANG 等［35］研究表明，原發(fā)性靜脈曲張患者聯(lián)用單硝酸異山梨酯可有效增強(qiáng)β-受體阻滯劑的作用并降低出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

3 單硝酸異山梨酯注射液的安全性

研究表明，靜脈滴注單硝酸異山梨酯注射液所致常見(jiàn)不良反應(yīng)一般可耐受，不會(huì)影響繼續(xù)用藥［36］，但由于硝酸酯類藥物的耐藥性主要表現(xiàn)為長(zhǎng)期大量給藥情況下抗心肌缺血及擴(kuò)血管作用效果減弱，因此必須加大相應(yīng)藥物劑量［37］。BONN［38］研究表明，單硝酸異山梨酯的有效血藥濃度為100～500 ng/ml，＞300 ng/ml 時(shí)易產(chǎn)生耐藥，而較長(zhǎng)時(shí)間＜100 ng/ml 有利于避免耐藥的產(chǎn)生，因此單硝酸異山梨酯注射液的有效血藥濃度應(yīng)在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)控制在低濃度范圍［12］。除受血藥濃度影響外，硝酸酯類藥物耐藥性的產(chǎn)生還與用藥持續(xù)時(shí)間、劑量、給藥途徑及藥物劑型有關(guān)。與單硝酸異山梨酯普通片劑、膠囊及口崩片相比，單硝酸異山梨酯注射液可控性較強(qiáng)，給藥量較準(zhǔn)確，患者耐受性及臨床療效可控性較強(qiáng)［2］。目前，硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性的原因尚未達(dá)成共識(shí)：PACKER 等［39］研究認(rèn)為，硝酸酯類藥物耐藥性的產(chǎn)生與血管內(nèi)膜巰基耗竭有關(guān)，因此補(bǔ)充含巰基的N-乙酰半胱氨酸有利于減輕其耐藥性；RYDELL 等［40］研究認(rèn)為，硝酸酯類藥物耐藥性產(chǎn)生時(shí)血管敏感性增強(qiáng)，而血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利等可阻止其耐受性的產(chǎn)生；IGARASHI 等［41］研究認(rèn)為，超氧陰離子增多并導(dǎo)致一氧化氮大量失活是導(dǎo)致硝酸酯類藥物作用降低的主要原因，而抗氧化劑維生素E 和維生素C 能有效防止硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐藥性；PARKER［42］研究提出間歇性偏心給藥方法，認(rèn)為控制劑量并使藥物每天作用持續(xù)時(shí)間不超過(guò)12～16 h 可有效克服硝酸酯類藥物產(chǎn)生耐受性；NYBERG［43］研究認(rèn)為，單硝酸異山梨酯治療慢性穩(wěn)定型心絞痛存在劑量-效應(yīng)關(guān)系，低劑量單硝酸異山梨酯有利于改善慢性穩(wěn)定型心絞痛患者生活質(zhì)量；宋文玲等［44］研究認(rèn)為，對(duì)單硝酸異山梨酯注射液耐藥患者應(yīng)用該藥時(shí)應(yīng)減少體位突然改變，嚴(yán)格控制給藥速度并使血藥濃度控制在一定范圍內(nèi)。

4 小結(jié)與展望

單硝酸異山梨酯注射液的主要作用機(jī)制為擴(kuò)張血管、降低心臟負(fù)荷及減少心肌耗氧量等，是治療冠心病心絞痛的理想藥物，并可用于治療心力衰竭、高血壓等，有效性較好、安全性較高，但臨床應(yīng)用時(shí)需注意精確控制靜脈滴注速度、定時(shí)監(jiān)測(cè)血壓、嚴(yán)格控制劑量，以減少耐藥性的產(chǎn)生。鑒于單硝酸異山梨酯注射液藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)之間良好的可信性和相關(guān)性、劑量準(zhǔn)確、起效快、生物利用度高等特點(diǎn)，相信單硝酸異山梨酯注射液在臨床應(yīng)用方面尚有很大潛力，值得進(jìn)一步深入研究。

作者貢獻(xiàn)：宋毅、耿長(zhǎng)生、張營(yíng)進(jìn)行資料收集、整理；孫成磊撰寫論文、成文；程國(guó)良進(jìn)行質(zhì)量控制及審校；張貴民對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。