C1q/C3比值與冠心病關(guān)系的研究

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)科，山東 青島 266003)

冠心病(CHD)是一種嚴(yán)重威脅人類健康的疾病，世界范圍內(nèi)發(fā)病率與死亡率較高[1]。大多數(shù)情況下，CHD是由動脈粥樣硬化引起的，盡管動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制還未明確,但基本被認(rèn)為是一種膽固醇所致的慢性炎癥反應(yīng)[2]。目前越來越多的證據(jù)表明動脈粥樣硬化有明顯的免疫性疾病特征，補(bǔ)體系統(tǒng)作為免疫系統(tǒng)的重要組成部分，多種補(bǔ)體成分通過介導(dǎo)免疫和炎癥反應(yīng)可能參與了動脈粥樣硬化的過程[3-6]。早期研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體系統(tǒng)是加重炎癥、促進(jìn)斑塊進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，但另有研究發(fā)現(xiàn)其在動脈粥樣硬化進(jìn)展中也起到保護(hù)作用[7]。既往關(guān)于補(bǔ)體循環(huán)水平的研究多孤立地考量單個(gè)指標(biāo)，而補(bǔ)體系統(tǒng)作為一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，補(bǔ)體組分間的相對水平較單一指標(biāo)可能對CHD有更高的預(yù)測價(jià)值，目前C1q/C3比值與CHD關(guān)系的研究暫無報(bào)道，因此本研究旨在探討C1q/C3比值與CHD患者發(fā)病的關(guān)系。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 對象與方法

1.1 對象與分組

本研究納入2018年12月1日—2019年3月31日在我院心內(nèi)科住院并擬行冠狀動脈造影術(shù)的患者總共101例，其中男71例，女30例，平均年齡(62.84±10.04)歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往行經(jīng)皮冠狀動脈球囊擴(kuò)張術(shù)、冠狀動脈支架植入術(shù)或冠狀動脈旁路移植術(shù)者；②患有先天性心臟病或心肌病者；③患有其他慢性疾病者，如慢性阻塞性肺疾病、腫瘤、肝腎功能不全等；④凝血功能嚴(yán)重異常者；⑤患有自身免疫性疾病者，如風(fēng)濕性心臟病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等；⑥近期有感染或外傷史者；⑦近期糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑應(yīng)用者等。其中因胸痛、胸悶及憋氣等癥狀住院但經(jīng)冠狀動脈造影及其他檢查排除CHD的34例患者為對照組(A組)，經(jīng)冠脈造影診斷為CHD的67例患者為CHD組；CHD組又依據(jù)Gensini評分分為2個(gè)亞組，Gensini評分≤45分的36例為冠狀動脈輕度狹窄組(B組)，男25例，女11例；Gensini評分>45分的31例為冠狀動脈重度狹窄組(C組)，男25例，女6例。A組中男21例，女13例，年齡(60.38±8.34)歲，吸煙比例26.5%,體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(25.79±3.68)kg/m2；CHD組中男50例，女17例，年齡(64.09±10.65)歲，吸煙比例35.8%,BMI(25.70±2.83)kg/m2。兩組性別、年齡、吸煙比例、BMI比較均無顯著差異性(P>0.05)。

1.2 研究方法

對納入研究的患者入院當(dāng)天詳細(xì)采集病史，記錄患者年齡、性別、BMI、糖尿病史、高血壓史、吸煙史等，所有患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下采集靜脈血，采用日立7600型全自動生化分析儀(日立，日本)檢測血清中C1q、C3、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、尿酸、肌酐、血糖水平，并計(jì)算C1q/C3比值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 CHD組與A組患者臨床相關(guān)指標(biāo)比較

CHD組與A組血清中TC、TG、LDL-C、C3、尿酸水平比較，差異均無顯著意義(P>0.05)。與A組比較，CHD組患者高血壓、糖尿病的比例較高，血清中肌酐、空腹血糖水平升高而HDL-C、C1q水平以及C1q/C3比值降低，差異均具有顯著意義(χ2=4.224、5.002，Z=-2.693、-3.611，t=2.365～3.971，P<0.05)。見表1。

表1 A組與CHD組一般資料的比較

2.2 CHD亞組與A組患者血清中C1q、C3水平及C1q/C3比值比較

C組C1q水平、C1q/C3比值明顯低于A組，差異具有顯著性(F=3.931、8.053，P<0.01)，同時(shí)C組C1q/C3比值與B組相比較，差異亦具有顯著意義(P<0.05)。見表2。

表2 各組間C1q、C3水平及C1q/C3比值比較

2.3 C1q水平、C1q/C3比值等與CHD發(fā)病關(guān)系的多因素Logistic回歸分析

為排除年齡、吸煙等其他因素影響，將所研究對象以是否為CHD作為因變量(CHD患者賦值為1，非CHD患者賦值為0)，對C1q、C1q/C3比值依次進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。將表1中兩組間有差異的因素(P<0.1)以及既往證實(shí)的CHD危險(xiǎn)因素年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸煙、血清中膽固醇、肌酐、血糖、HDL納入二分類Logistic回歸分析，以P<0.05為有顯著性，根據(jù)二項(xiàng)Logistic回歸分析結(jié)果顯示C1q/C3比值和HDL-C是CHD的保護(hù)因素(95%CI=0.947～0.994、0.009～0.892，P<0.05)，而空腹血糖的水平則是CHD的危險(xiǎn)因素(95%CI=1.046～3.946，P<0.05)。見表3。

3 討 論

補(bǔ)體系統(tǒng)不僅廣泛參與機(jī)體對病原微生物的防御反應(yīng)以及免疫調(diào)節(jié)，而且在動脈粥樣硬化的進(jìn)程中有重要的作用。C1q作為補(bǔ)體經(jīng)典途徑中的模式識別受體，通過識別斑塊中酶修飾的低密度脂蛋白(E-LDL)等補(bǔ)體激活物，激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑[8-10]，活化的C3轉(zhuǎn)化酶裂解血清中補(bǔ)體C3，通過級聯(lián)放大反應(yīng)產(chǎn)生大量的裂解產(chǎn)物(例如C3a、C5a以及C5b-9等)及炎癥因子，最終促進(jìn)了斑塊炎癥進(jìn)展、斑塊破裂及血栓形成[11-12]。

表3 C1q水平、C1q/C3比值等與CHD發(fā)病關(guān)系的多因素Logistic回歸分析

BHATIA等[13]研究發(fā)現(xiàn)缺失C1q基因的小鼠相比正常小鼠粥樣斑塊更大、更不穩(wěn)定，提示C1q還可能存在抑制動脈粥樣硬化的保護(hù)機(jī)制。近年的研究發(fā)現(xiàn)，這種抑制動脈粥樣硬化進(jìn)展的保護(hù)機(jī)制主要是通過抑制細(xì)胞凋亡與促進(jìn)有效吞噬而實(shí)現(xiàn)，而且獨(dú)立于經(jīng)典途徑的補(bǔ)體激活[7]。C1q可以直接地抑制JAK-STAT信號通路的激活，下調(diào)CASP8、BCL2L11、TNFSF10等凋亡基因的表達(dá)[14-16]，C1q還可作為橋梁分子促進(jìn)吞噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的有效吞噬[17]。同時(shí)C1q可趨化巨噬細(xì)胞向抗炎型轉(zhuǎn)變，釋放IL-10、IL-13等抑炎因子，并抑制IL-1β等炎性因子的表達(dá)[18-20]。

研究發(fā)現(xiàn)CHD、心肌梗死患者血清中C3水平明顯升高，血清中C3a、C5a水平能夠預(yù)測冠狀動脈支架植入術(shù)后動脈內(nèi)膜再狹窄風(fēng)險(xiǎn)，血清中C1q水平也與糖尿病患者未來10年心血管事件死亡風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[21-27]。HONG等[28]報(bào)道了CHD患者血清中C1q水平明顯下降，與本研究結(jié)果一致，但目前CHD患者血清中C1q水平下降的原因暫不明確。值得思考的是CHD與SLE在補(bǔ)體激活的機(jī)制中有相似之處，許多SLE患者因?yàn)檠a(bǔ)體激活導(dǎo)致了血清中C1q降低，而C1q缺乏也最終導(dǎo)致SLE的進(jìn)展[29-30]，因此C1q與補(bǔ)體激活物(ELDL、凋亡小體、C反應(yīng)蛋白等)結(jié)合消耗可能是CHD患者血清中C1q水平降低的重要原因[8,10]。同時(shí)C1q作為結(jié)合蛋白、橋梁分子等而被消耗[14,17]，為冠心病患者血清中C1q水平降低提供了更多的理論依據(jù)。

補(bǔ)體激活與細(xì)胞凋亡對于機(jī)體內(nèi)環(huán)境的動態(tài)平衡發(fā)揮著極為重要的作用。但動脈粥樣硬化所導(dǎo)致的補(bǔ)體激活打破了這種平衡，導(dǎo)致血清中C1q水平下降，C3水平上升，以致堆積的凋亡細(xì)胞進(jìn)一步加劇了補(bǔ)體激活[10]，如此往復(fù)，最終導(dǎo)致動脈粥樣硬化不可逆的進(jìn)展，以上研究提示補(bǔ)體組分相對水平的變化(如C1q/C3比值)趨向可能決定了動脈粥樣硬化的方向。

本研究中CHD組與A組間血清中C1q、C3變化雖有差異，但多因素回歸分析顯示C1q/C3比值在CHD組與A組間顯示出更好的差異性，C1q/C3比值成為反映動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度的更好指標(biāo)，也從側(cè)面表明了C1q/C3比值降低的水平反映了補(bǔ)體激活的嚴(yán)重程度。目前關(guān)于血清中補(bǔ)體與CHD嚴(yán)重程度的研究比較少，本研究是國內(nèi)外首次報(bào)道C1q/C3比值與CHD的關(guān)系。然而，本研究也存在一定的局限性與不足，如本研究通過冠狀動脈造影結(jié)果計(jì)算Gensini評分以評估冠狀動脈狹窄程度可能不如聯(lián)合血管內(nèi)超聲、冠狀動脈CT造影更準(zhǔn)確；同時(shí)所收集病例僅來自于單中心，樣本量相對較少,還需要在以后的研究中不斷完善。

綜上所述，補(bǔ)體系統(tǒng)在動脈粥樣硬化的進(jìn)程中有重要的生理作用，血清中補(bǔ)體C1q/C3比值有望成為協(xié)助診斷CHD以及反映動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度的指標(biāo)。C1q、C3之間的動態(tài)平衡可能在動脈粥樣硬化的過程中起關(guān)鍵作用，但具體機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。