探討利奈唑胺誘導(dǎo)血小板減少癥

王琳

【摘 要】利奈唑胺（linezolid，以下均簡稱LZD）是一款人工合成抗生素，有著良好的抗菌作用，但對血小板的毒性很大程度上影響了LZD在臨床上的使用。近些年來，學(xué)者在關(guān)于LZD誘導(dǎo)血小板減少癥（linezolid-inducedthrombocytopenia，以下均簡稱LIT）方面的研究取得了豐富的成果。通過臨床研究，學(xué)者們不僅發(fā)現(xiàn)總結(jié)了LIT的致險因素，也發(fā)現(xiàn)了以調(diào)整LZD劑量來防治的方法。但相關(guān)研究對其中的一些問題的結(jié)論有所爭議，需需加以甄別。

【關(guān)鍵詞】利奈唑胺;血小板減少;風(fēng)險因素;劑量調(diào)節(jié)

【中圖分類號】R916【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】1005-0019（2020）06--01

LZD是一種惡唑烷酮類抗生素，有著良好的抗菌作用，尤其應(yīng)對于由革蘭陽性（G+）球菌引起的感染。由于LZD具有吸收快、利用率高、滲透性強、生物利用度高等優(yōu)點，因此在臨床應(yīng)用上頗受醫(yī)者關(guān)注。但也因LZD可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，從而在一定程度上限制了其被廣泛使用。其中，不良反應(yīng)最為突出的表現(xiàn)是LIT，在Rabon等人的研究中，發(fā)現(xiàn)LIT的發(fā)生率高達(dá)35.8%，這是導(dǎo)致LZD停藥的最主要原因，也體現(xiàn)了深入研究LIT的必要性。

1 LIT的發(fā)病機制

通常來講，學(xué)者把LIT的發(fā)病機制化為兩個大類，一類是免疫介導(dǎo)致LIZ，另一類是非免疫介導(dǎo)致LIT。一般來說，前者在治療后一到兩周內(nèi)發(fā)生，停藥后四到八天恢復(fù);后者是在二到三周逐漸發(fā)展，并且病患停藥后的恢復(fù)時間也相較于前者漫長。

1.1 非免疫介導(dǎo)抑制血小板生成 前文提到，關(guān)于LIT的發(fā)病機制，分非免疫介導(dǎo)和免疫介導(dǎo)，在非免疫介導(dǎo)中，學(xué)著們又從骨髓抑制、抑制釋放、氧化應(yīng)激等三個方面探討了LIT的致險因素。

1.1.1 骨髓抑制 在報道的LIT發(fā)病機制中，骨髓抑制是被學(xué)者討論較多的，但究竟骨髓抑制是不是LIT的原因，學(xué)界一直存在爭議。不過根據(jù)最新的小鼠實驗來看，骨髓抑制導(dǎo)致LIT的說法得到了進(jìn)一步的否認(rèn)。在此次小鼠實驗中，觀察人員發(fā)現(xiàn)每組小鼠的白細(xì)胞計數(shù)從實驗開始到結(jié)束的共計28天里沒有變化，因此基本排除了因骨髓抑制導(dǎo)致血小板減少的說法。此外，實驗還將一組使用同位素標(biāo)記核苷酸的小鼠和未使用該成分的小鼠做對比，發(fā)現(xiàn)使用同位素標(biāo)記核苷酸的小鼠骨髓的放射水平與未使用的小鼠相比沒有差別，得出LZD不影響骨髓DNA合成能力的結(jié)論。因此，我們可以認(rèn)為骨髓抑制不是LIT的原因。

1.1.2 抑制釋放 當(dāng)排除了骨髓抑制導(dǎo)致LIT的原因后，接著我們來探究抑制釋放這一因素。抑制釋放也稱控制釋放，一般指在藥物緩釋系統(tǒng)中，通過一定手段，控制藥物釋放速度并為人體吸收。這里所探討的是LZD是否影響乳酸脫氫酶的釋放。存在于胞質(zhì)中的該酶在細(xì)胞受損，會釋放到細(xì)胞外。Tajima等利用大鼠的實驗檢測到LZD并不影響乳酸脫氫酶的釋放。研究表明通過抑制成熟巨核細(xì)胞的血小板釋放可能會誘生LIT，而非LZD。

1.1.3 氧化應(yīng)激 除上訴所提的兩種猜想外，LZD誘導(dǎo)氧化應(yīng)激增加血小板消除的說法也經(jīng)常出現(xiàn)在學(xué)者們的討論中。這一猜想也基本可利用前文提到的大鼠實驗結(jié)果加以否定。此外，有病例報道稱使用抗氧化劑可有效防治LIT，但在臨床試驗中，發(fā)現(xiàn)并無預(yù)防作用。

1.2 免疫介導(dǎo)抑制血小板生成 前文探討了非免疫介導(dǎo)抑制血小板生成的可能性，通過實驗基本否定了骨髓抑制、抑制釋放、氧化應(yīng)激致LIT的假設(shè)，那么免疫介導(dǎo)是否抑制血小板生成呢？通過Bernstein、Pascoalinho等的病例分析，這一設(shè)想得到了肯定。其中Bernstein報道稱，其觀察的一名患者在使用免疫球蛋白后，抑制減緩了血小板減少趨勢。Pascoalinho觀察兩名重病患者，發(fā)現(xiàn)患者在使用LZD后，出現(xiàn)血小板減少的現(xiàn)象，但停藥后得以恢復(fù)。綜上，非免疫介導(dǎo)抑制血小板生成的可能性是LIT的發(fā)病機制。

2 風(fēng)險因素

前文提到，因為LIT的出現(xiàn)，大大影響了LZD在臨床上的使用。因此，為避免出現(xiàn)不良結(jié)果，需要我們探索出相關(guān)風(fēng)險因素。經(jīng)研究，主要有長期用藥、患者腎功能、基線時低血小板計數(shù)等因素。此外，通過病與實驗發(fā)現(xiàn)，LZD谷濃度超過22.1 mg /L 的患者血小板計數(shù)顯著減少。

2.1 長期與超量用藥

長期用藥與超量用藥會導(dǎo)致LIT，這一點在大量的病理報告中得以證實。通過病例可以發(fā)現(xiàn)，長期用藥不僅可能導(dǎo)致可逆的骨髓抑制，也會增加LIT的發(fā)病概率，尤其對于重癥患者來說。此外，通過病例與實驗發(fā)現(xiàn)，LZD谷濃度超過22.1 mg /L 的患者血小板計數(shù)顯著減少。說明了超量用藥和LIT之間的關(guān)聯(lián)。

2.2 腎功能不全

關(guān)于腎功能不全是否為LIT的因素，學(xué)界還尚存爭議。Wu等認(rèn)為腎功能不全患者的LIT概率高，且治療時間越長，概率越大;此外有研究顯示肌酐清除率（CLcr）< 60 mL /min 和血液透析患者LIT 風(fēng)險高，并認(rèn)為腎功能受損會提高體內(nèi) LZD 的濃度，引發(fā)LIT。

2.3 基線時低血小板計數(shù)

Niwa對50名患者進(jìn)行單變量和多變量logistic回歸分析，確定基線血小板計數(shù)≤200×109 /L是LIT的風(fēng)險因素之一。

3 劑量調(diào)整

LIT患者的LZD谷濃度要高出未發(fā)生LIT 的患者，當(dāng)LZD谷濃度超過22.1mg /L時，患者血小板計數(shù)顯著下降。因此，高風(fēng)險人群有必要考慮調(diào)整 LZD 劑量。

結(jié)語

至今為止，有關(guān)LIT 的發(fā)病機制依舊存有爭議。近年來的研究結(jié)果表明存在多種因素共同導(dǎo)致LIT。其中抑制血小板生成為主要原因，其次是氧化應(yīng)激和免疫介導(dǎo)的血小板消除。此外患者腎功能不全、長期用藥、基線時低血小板計數(shù)、超量用藥等也是不容忽視的風(fēng)險因素。對于LZD 的劑量調(diào)整，文獻(xiàn)普遍支持對腎功能不全患者按肌酐清除率進(jìn)行劑量調(diào)整。

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