孕期凝血功能參考區(qū)間指導建立對靜脈栓塞及產(chǎn)后出血的干預作用分析

陳娟,陳婭平,李萍

（廣東省深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院 產(chǎn)科，廣東 深圳 518110）

孕期女性普遍存在高凝狀態(tài)、血管損傷以及靜脈瘀滯等特殊生理改變，因此發(fā)生靜脈栓塞的幾率較高，高出同年齡段非孕期女性的3～4 倍，已成為導致孕婦死亡的重要原因之一［1］。孕期凝血因子以及纖維蛋白原（fibrinogen, FIB）水平的增加，抗凝與纖溶系統(tǒng)減弱，引起血液呈高凝狀態(tài)，而這一生理改變?yōu)楫a(chǎn)后的快速止血提供了物質(zhì)基礎，但極易引起彌散性血管內(nèi)凝血，進一步導致產(chǎn)后出血的發(fā)生，最終對產(chǎn)婦生命健康安全造成極大的威脅［2-3］。且有相關研究報道指出，產(chǎn)后出血是導致我國孕婦死亡的首位原因，已引起廣泛關注［4］。因此，如何有效早期預測靜脈栓塞以及產(chǎn)后出血顯得尤為重要，亦是目前婦產(chǎn)科醫(yī)務人員及孕婦共同關注的熱點。由于妊娠期女性處于高凝狀態(tài)，從而使得其無法按照正常人群凝血指標的參考區(qū)間，加之妊娠期的凝血級聯(lián)反應呈漸進性趨勢［5］。因此臨床工作中應針對不同孕期建立相應的參考區(qū)間。鑒于此，本文通過研究孕期凝血功能參考區(qū)間指導建立對靜脈栓塞及產(chǎn)后出血的干預作用，以期為臨床治療提供數(shù)據(jù)支持，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入 2017 年4 月至2019 年4 月于本院接受規(guī)律產(chǎn)檢及分娩的孕婦720 例作為研究對象。納入標準［6］：①所有納入對象均為單胎妊娠；②年齡≥18 周歲；③不伴有孕期合并癥或并發(fā)癥。排除標準：①孕前或孕期合并高血壓、糖尿病、心血管疾病者；②有出凝血性疾病史或家族史者；③肝、腎等重要臟器發(fā)生病變者；④合并免疫性疾病或惡性腫瘤者；⑤入院前3 個月內(nèi)接受過抗凝藥物治療者；⑥交流溝通障礙或伴有精神疾病者。年齡22～38 歲，平均（27.34±2.39）歲；初產(chǎn)婦 388 例，經(jīng)產(chǎn)婦332 例。另選同期于本院接受體檢的健康非孕婦100 例作為健康非孕組。年齡21～37 歲，平均（27.10±2.41）歲。再取10 例靜脈栓塞孕婦以及80 例產(chǎn)后出血產(chǎn)婦進行研究。其中靜脈栓塞孕婦年齡22～39 歲，平均（27.55±2.10）歲。產(chǎn)后出血產(chǎn)婦年齡 21～38 歲，平均（27.34±2.04）歲。各組上述指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可比性較佳。本研究已獲得納入對象同意，并得到醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法

①凝血功能相關指標水平檢測：分別采集所有受試者清晨空腹狀態(tài)下靜脈血3 mL，以3 000 r/min離心10 min，采用SYSMEX 凝血儀進行檢測，檢測指標囊括FIB、D-二聚體、血小板計數(shù)（blood platelet, PLT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）、凝血酶原時間（prothrombin time, PT）、凝血酶時間（thrombin time,TT）。②分組方式：將所有孕婦按照妊娠周期分成孕早期組（＜12 周）、孕中期組（12～28 周）、孕晚期組（＞28 周）。

1.3 觀察指標

對比各組凝血功能相關指標水平，分析不同孕期凝血功能相關指標水平的參考區(qū)間、孕婦靜脈栓塞發(fā)生與不同孕期D-二聚體水平的關系、孕婦產(chǎn)后出血發(fā)生與不同孕期D-二聚體水平的關系以及D-二聚體水平對靜脈栓塞及產(chǎn)后出血預測價值的ROC 曲線。

1.4 統(tǒng)計學方法

數(shù)據(jù)分析用SPSS 20.0 軟件檢測完成，且以百分率（%）進行計數(shù)數(shù)據(jù)的表示，實施χ2檢驗。以均數(shù)±標準差（）進行計量數(shù)據(jù)的表示，實施t檢驗。通過ROC 曲線分析D-二聚體水平在靜脈栓塞及產(chǎn)后出血的診斷價值。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組凝血功能相關指標水平對比

孕早期、孕中期、孕晚期組FIB、D-二聚體水平均高于健康非孕組，而PLT、APTT、TT 水平均低于健康非孕組（均P＜0.05）。見表1。

2.2 不同孕期凝血功能相關指標水平的參考區(qū)間

孕早期 FIB、D-二聚體、PLT、PT、APTT、TT 的參考區(qū)間分別為 2.74～5.06 g/L、1.04 μg/mL、134～314×109/L、11.59～14.62s、29.19～48.17s、14.22～20.08 s；孕中期上述各項凝血功能相關指標的參考區(qū)間分別為 3.17～5.07 g/L、2.05 μg/mL、122～320×109/L、11.53～14.72s、29.03～46.51s、13.60～18.71 s；孕晚期上述各項凝血功能相關指標的參考區(qū)間分別為3.12～6.02 g/L、2.49 μg/mL、116～318×109/L、11.31～13.79s、28.52～39.05s、13.44～18.58 s。見表2。

表1 各組凝血功能相關指標水平對比 （）

表1 各組凝血功能相關指標水平對比 （）

注：1）與健康非孕組相比，P＜0.05；2）與孕早期組相比，P＜0.05；3）與孕中期組相比，P＜0.05。

組別孕早期組孕中期組孕晚期組健康非孕組TT/s 16.48±1.591)16.01±1.121)15.83±1.201)17.51±1.07 FIB/(g/L)4.02±0.721）4.18±0.661）4.59±0.741）2.81±0.44 D-二聚體/(μg/mL)0.37±0.321)0.89±0.621)2)1.24±0.831)2)3)0.11±0.21 PLT(×109/L)237.32±46.281)231.04±48.371)227.15±53.291)239.74±29.85 PT/s 13.01±1.12 12.88±2.19 12.34±0.58 13.05±0.52 APTT/s 35.37±4.231)33.79±4.201)32.88±1.661)37.18±3.01

表2 不同孕期凝血功能相關指標水平的參考區(qū)間

2.3 孕婦靜脈栓塞發(fā)生與不同孕期D-二聚體水平的關系分析

靜脈栓塞孕婦孕早期、孕中期、孕晚期D-二聚體水平均高于正常孕婦（均P＜0.05）。見表3。

2.4 孕婦產(chǎn)后出血發(fā)生與不同孕期D-二聚體水平的關系分析

產(chǎn)后出血孕婦孕早期、孕中期、孕晚期D-二聚體水平均高于正常孕婦（均P＜0.05）。見表4。

2.5 D-二聚體水平對靜脈栓塞及產(chǎn)后出血預測價值的ROC曲線分析

經(jīng)ROC 曲線分析可得：D-二聚體水平預測靜脈栓塞的曲線下面積、敏感性、特異性分別為0.851、0.90、0.81；而預測產(chǎn)后出血的曲線下面積、敏感性、特異性分別為0.833、0.88、0.79。

表3 孕婦靜脈栓塞發(fā)生與不同孕期D-二聚體水平的關系分析 （,μg/mL）

表3 孕婦靜脈栓塞發(fā)生與不同孕期D-二聚體水平的關系分析 （,μg/mL）

組別靜脈栓塞正常孕婦t值P值例數(shù)10 720孕早期2.94±0.76 0.37±0.32 24.529 0.000孕中期6.29±2.11 0.89±0.62 25.722 0.000孕晚期16.32±4.32 1.24±0.83 49.616 0.000

表4 孕婦產(chǎn)后出血發(fā)生與不同孕期D-二聚體水平的關系分析 （,μg/mL）

表4 孕婦產(chǎn)后出血發(fā)生與不同孕期D-二聚體水平的關系分析 （,μg/mL）

組別產(chǎn)后出血正常孕婦t值P值例數(shù)80 720孕早期4.88±0.77 0.37±0.32 98.495 0.000孕中期7.34±2.09 0.89±0.62 62.018 0.000孕晚期14.46±4.25 1.24±0.83 72.276 0.000

3 討論

D-二聚體主要是由纖維蛋白單體通過活化因子Ⅻ交聯(lián)后，再通過纖溶酶水解生成的特異性降解產(chǎn)物之一，屬于臨床上廣泛用以反映繼發(fā)性纖溶狀態(tài)的分子標志物之一，亦是明確機體內(nèi)有無血栓形成與繼發(fā)性纖溶的敏感指標，其水平的升高可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)以及纖溶亢進的標志［7-9］。孕期女性D-二聚體相較正常人群較高，且隨著孕周的增加可呈階梯式升高，產(chǎn)后可高達正常水平的10 倍［10-11］。迄今為止，關于孕期D-二聚體水平尚未完全統(tǒng)一，臨床醫(yī)師針對D-二聚體水平的態(tài)度亦存在明顯差異。部分醫(yī)師懼怕血栓性疾病，部分醫(yī)師則熟視無睹，前者可能引起治療過度，而后者可能導致治療延誤的發(fā)生［12-13］。目前，臨床上D-二聚體以及相關凝血功能指標的參考區(qū)間僅針對健康非孕人群，這導致了各項凝血功能指標于孕期女性中的應用受到一定的限制［14-15］。且目前關于建立孕期凝血功能指標水平參考區(qū)間的研究報道并不多見，具有較高的臨床研究價值。

本文結果發(fā)現(xiàn)，孕早期、孕中期、孕晚期組FIB、D-二聚體水平均高于健康非孕組，而PLT、APTT、TT 水平均低于健康非孕組（均P＜0.05）。這與既往研究高度一致［16-17］，分析原因，可能與妊娠期女性的凝血系統(tǒng)增強，抗凝與纖溶系統(tǒng)減弱有關，從而使得孕婦處于高凝狀態(tài)，進一步引起上述各項凝血功能指標水平的變化。同時，本結果亦提示了妊娠期的凝血功能標準無法按照非孕人群的參考范圍，否則可能出現(xiàn)較高的假陽性結果，進一步不利于對孕婦凝血功能的評價。此外，本研究分析獲取的孕期各項凝血功能指標水平變化趨勢和大部分文獻報道結果相符，但參考區(qū)間上下限的具體數(shù)值仍存在一定的差異。如國外學者GONG 等［18］的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)孕早期FIB、D-二聚體、PT、APTT、TT 參考區(qū)間為：1.98～4.13g/L、1.67 μg/mL、11.40～14.07 s、29.97～44.69 s、4.92～19.03 s；孕中期上述各項凝血功能相關指標的參考區(qū)間分別為 2.63～5.19 g/L、2.81 μg/mL、9.98～12.84 s、28.53～40.70 s、13.51～19.82 s；孕晚期上述各項凝血功能相關指標的參考區(qū)間分別為2.80～5.56 g/L、27.08 μg/mL、9.48～12.58 s、28.61～40.80 s、14.10～19.61 s。而導致上述差異的原因可能和地域不同以及測定方式不一有關。另外，靜脈栓塞及產(chǎn)后出血孕婦的孕早期、孕中期、孕晚期D-二聚體水平均高于正常孕婦（均P＜0.05）。且經(jīng)ROC 曲線分析可得：D-二聚體水平預測靜脈栓塞及產(chǎn)后出血的價值較高。這在樊鳳嬌等［19-20］的研究報道中得以證實：D-二聚體為2.65 μg/mL 對產(chǎn)后出血具有預測價值，而靜脈栓塞發(fā)生例數(shù)較少，尚且需長期、多中心研究建立排除靜脈栓塞的臨界值。

綜上所述，D-二聚體對于靜脈栓塞具有一定的預警作用，但因病例不足，研究結果可能存在一定的偏頗，需進行大樣本的研究，從而為臨床早期預測靜脈栓塞提供可靠數(shù)據(jù)。此外，D-二聚體對產(chǎn)后出血具有較高的預測價值，可作為早期預測產(chǎn)后出血的有效指標之一。