索拉菲尼聯(lián)合射頻消融術(shù)治療對原發(fā)性肝癌患者的影響

徐紅偉

（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 肝膽外科，河南 衛(wèi)輝 453100）

原發(fā)性肝癌是常見的腫瘤疾病，早期無特異性癥狀與特征，確診時已處于中晚期，無法接受根 治 術(shù) 治 療［1］。 射 頻 消 融 術(shù) （radiofrequency ablation,RFA）是治療腫瘤疾病的微創(chuàng)手段，能夠通過局部熱消融使腫瘤細(xì)胞凝固壞死［2］。索拉菲尼是多激酶抑制劑，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)凋亡、抑制腫瘤血管生成的作用［3］。因此，本研究探討索拉菲尼聯(lián)合RFA 術(shù)治療對原發(fā)性肝癌患者血清內(nèi)脂素（visfatin）、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin,NGAL）表達(dá)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會同意，選擇2017 年4 月至2018 年9 月于本院就診的原發(fā)性肝癌患者76 例，采用隨機數(shù)字表法將患者分為研究組（n=38）與對照組（n=38），納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查，符合原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］；②不能接受外科手術(shù)治療；③簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②合并凝血功能障礙者；③合并嚴(yán)重心血管疾病者；④合并免疫系統(tǒng)疾病者；⑤合并感染性疾病者。研究組：男21 例，女17 例；年齡 49～72（61.72±9.01）歲，腫瘤直徑 47～127（87.60±12.29）mm。對照組：男22 例，女16 例；年齡 51～76（61.56±7.33）歲，腫瘤直徑 49～130（88.79±14.05）mm。兩組基礎(chǔ)資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，均衡可比（P＞0.05）。

1.2 方法

對照組患者行RFA 術(shù)治療，術(shù)前使用LOGIQ E9 彩色超聲診斷儀對肝臟病灶進行定位，確定腫瘤的位置、大小、數(shù)目及與周圍組織的關(guān)系，采用LDRF-120S 多極射頻儀消融，使用多針手術(shù)電極一次性損毀5 cm 腫瘤，使用單針手術(shù)消融特殊病灶，溫度為90℃，治療時間20 min。

研究組予以索拉菲尼聯(lián)合RFA 術(shù)治療，RFA術(shù)后予以400 mg 索拉菲尼（Bayer Pharma AG；注冊證號H20160201；規(guī)格：200 mg×60 片/盒）口服治療，1 次/d，治療3 個月。

1.3 觀察指標(biāo)

采集兩組患者治療前后的早晨空腹肘靜脈血5 mL，于3 000 r/min 離心機中離心10 min，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法檢測血清NGAL、visfatin、甲胎蛋白（alpha fetoprotein, AFP）、糖鏈抗原-199（carbohydrate antigen 199,CA-199）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma-glutamyltransferase,GGT）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）水平，試劑盒由上海瓦蘭生物科技有限公司提供，所有操作嚴(yán)格按照說明書進行。檢測并對比兩組肝功能指標(biāo)，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、 天 門 冬 氨 酸 轉(zhuǎn) 氨 酶（aspartate aminotransferase, AST）、總膽紅素（total bilirubin,TBIL）水平。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 計算數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差 （） 表示，采用t檢驗，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血清NGAL、visfatin水平比較

研究組患者治療后的血清 NGAL （19.27±4.31） ng/mL、visfatin（32.44±7.06）ng/mL，顯著低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血清NGAL、visfatin 水平比較（,ng/mL）

表1 兩組治療前后血清NGAL、visfatin 水平比較（,ng/mL）

注：1）與治療前比較，P＜0.05；2）與對照組比較，P＜0.05。

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2.2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

研究組患者治療后的血清 AFP （73.09±20.14）ng/mL、CA-199（34.75±5.25）u/mL、GGT（88.35±12.54）u/L、VEGF（206.50±24.65）pg/mL，顯著低于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 （）

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 （）

注：1）與治療前比較，P＜0.05；2）與對照組比較，P＜0.05。

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2.3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

治療前兩組ALT、AST、TBIL 對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后研究組ALT(32.6±9.6)u/L、AST（31.8±12.4）u/L、TBIL（23.4±8.5）μmol/L，均顯著低于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 （）

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較 （）

組別研究組對照組t值P值例數(shù)38 38 ALT/(u/L)治療前133.4±32.5 131.4±31.3 0.2803 0.780治療后32.6±9.6 87.4±18.6 16.5582 0.000 AST/(u/L)治療前141.6±32.7 138.6±35.3 0.2675 0.756治療后31.8±12.4 98.7±15.9 18.3435 0.000 TBIL/(μmol/L)治療前65.9±12.3 64.8±13.6 0.3241 0.712治療后23.4±8.5 45.7±6.5 9.4534 0.0000

3 討論

原發(fā)性肝癌臨床病象極不典型，其癥狀一般多不明顯。通常5 cm 以下小肝癌約70%左右無癥狀，無癥狀的亞臨床肝癌有70%左右為小肝癌［3］。一旦癥狀出現(xiàn)，腫瘤越大，病情進展越快，通常在發(fā)病數(shù)周內(nèi)進展，數(shù)月至1 年內(nèi)死亡。肝癌臨床表現(xiàn)主要有腹水、側(cè)支循環(huán)、嘔血和肢體水腫等［4］；腫瘤本身的癥狀，如體重減輕、疲勞、肝臟疼痛和肝臟腫大。流行病學(xué)和實驗研究均表明病毒性肝炎與原發(fā)性肝癌的發(fā)生有著特定關(guān)系，目前比較明確的與肝癌有關(guān)系的病毒性肝炎有乙型、丙型和丁型3 種。其中以乙型肝炎與肝癌關(guān)系最為密切，近年HBsAg 陰性肝癌數(shù)增加與丙型肝炎有關(guān)［5］。其他危險因素包括酒精性肝硬化、肝腺瘤、長期攝入黃曲霉素、其他類型慢性活動性肝炎、Wilson 病、酪氨酸血癥和糖原累積?。?］。

RFA 術(shù)是通過射頻發(fā)生器產(chǎn)生熱能導(dǎo)入腫瘤組織內(nèi)以殺死腫瘤細(xì)胞，損毀腫瘤組織，減輕腫瘤負(fù)荷的方式以緩解惡性腫瘤導(dǎo)致的免疫抑制［7］。索拉菲尼是多靶點藥物，能夠選擇性靶向特定的蛋白受體而控制腫瘤細(xì)胞增殖，并能夠通過阻斷血管內(nèi)皮因子受體及血小板衍生生長因子受體絡(luò)氨酸激酶而發(fā)揮抑制血管生成的作用［8］。在原發(fā)性肝癌患者PFA 術(shù)治療中聯(lián)合索拉菲尼能夠提高腫瘤細(xì)胞滅殺效果［9］。NGAL 是 Lipocalin 家族成員，在多種腫瘤患者血清中表達(dá)異常，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)。visfatin 是脂肪細(xì)胞因子之一，存在于內(nèi)脂肪組織中，參與機體代謝［10］。本研究結(jié)果中，索拉菲尼聯(lián)合RFA 術(shù)治療可抑制原發(fā)性肝癌患者血清visfatin、NGAL 表達(dá)。表2 中，研究組患者治療后血清NGAL、visfatin顯著低于對照組（P＜0.05），研究組患者治療后血清AFP、CA-199、GGT、VEGF 顯著低于對照組（P＜0.05）。結(jié)果提示，索拉菲尼聯(lián)合RFA 術(shù)治療可抑制機體血清腫瘤標(biāo)志物，抑制腫瘤生長、分化及遷移能力［12］。

綜上所述，索拉菲尼聯(lián)合RFA 術(shù)治療可抑制原發(fā)性肝癌患者血清visfatin、NGAL 表達(dá)，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，療效良好，值得推廣。