胱抑素C檢測(cè)及其在腎臟相關(guān)疾病中的應(yīng)用

伊學(xué)軍 翟建新

摘要：胱抑素C屬于半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族，是廣泛存在于植物、細(xì)菌、病毒、原生動(dòng)物和哺乳動(dòng)物組織中的一類重要的蛋白酶，是評(píng)定腎小球?yàn)V過率（GFR）變化的內(nèi)源性標(biāo)志物。其生物學(xué)變異小，不受生理因素影響，因此靈敏度、特異性均優(yōu)于GFR其他內(nèi)源性標(biāo)志物。大量研究表明胱抑素C與急性腎衰竭、糖尿病腎病、肝臟并發(fā)腎病等腎相關(guān)性疾病的發(fā)生密切相關(guān)。本文通過對(duì)胱抑素C的生物學(xué)特性和功能、檢測(cè)方法及其作一綜述，以期為臨床檢驗(yàn)提供參考。

關(guān)鍵詞：胱抑素C;腎小球?yàn)V過率;腎病;腎損傷

中圖分類號(hào)：R446.11 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.04.017

文章編號(hào)：1006-1959（2020）04-0055-04

Abstract：Cystatin C belongs to the family of cysteine protease inhibitors. It is an important protease widely found in plant， bacterial， viral， protozoan and mammalian tissues. It is an endogenous marker to assess changes in glomerular filtration rate （GFR）. Because its biological variation is small and is not affected by physiological factors， its sensitivity and specificity are better than other endogenous markers of GFR. Many studies have shown that cystatin C is closely related to the occurrence of kidney-related diseases such as acute renal failure， diabetic nephropathy， and liver-complicated nephropathy.This article reviews the biological characteristics and functions of cystatin C， its detection methods， and its application in kidney lesions and other diseases involving kidneys， in order to provide a reference for clinical tests.

Key words：Cystatin C;Glomerular filtration rate;Kidney disease;Kidney injury

胱抑素C（cystatin C）是目前對(duì)腎功能檢測(cè)最靈敏的指標(biāo)之一，其對(duì)腎小球?yàn)V過率輕微變化的評(píng)定較血清肌酐更為敏感和特異。胱抑素C具有良好的穩(wěn)定性，故測(cè)定中可忽略年齡、性別、體重、肌肉含量、炎癥、膽紅素、溶血、甘油三酯、進(jìn)食等因素的影響;同時(shí)胱抑素C具有生物學(xué)變異小、特異性高、靈敏度好、且檢測(cè)方法自動(dòng)化程度高等特點(diǎn)，已廣泛應(yīng)用于各類腎臟疾病檢測(cè)與鑒別。此外，胱抑素C在一系列生理、病理過程中發(fā)揮著重要作用，與心腦血管、腫瘤、肝纖維化等疾病有一定相關(guān)性。大量研究表明[1]，胱抑素C參與了糖尿病腎病、高血壓腎病、狼瘡性腎炎、急慢性腎衰竭等多種腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展，在腎功能早期損害時(shí)升高，是一個(gè)反映腎功能的良好標(biāo)志物。本文通過對(duì)胱抑素C的生物學(xué)特性和功能、檢測(cè)方法及其在腎臟相關(guān)疾病中的作用作一綜述，以期為臨床檢驗(yàn)提供參考。

1胱抑素C的生物學(xué)特性和功能

胱抑素C的基因編碼位于人類第20號(hào)染色體，大約為4.3 KB，產(chǎn)物由122個(gè)氨基酸殘基組成。因其5端序列與管家基因的啟動(dòng)子區(qū)具有相同的特性，故能在所有的有核細(xì)胞內(nèi)以恒定速度持續(xù)轉(zhuǎn)錄與表達(dá)[1]，無組織特異性，在人體所有體液中均可檢測(cè)到，尤以精液和腦脊液中的濃度最高，而尿液中的濃度最低。胱抑素C是一種低分子量非糖化的堿性蛋白質(zhì)[2]，能夠自由的濾過腎小球，且完全被腎小管上皮細(xì)胞重吸收并于胞內(nèi)降解，不重新回到血液中，又無腎小管分泌，故而成為反映腎小球?yàn)V過率（glomerular filtration rate，GFR）變化的理想內(nèi)源性標(biāo)志物[3]。

在生理?xiàng)l件下，胱抑素C主要功能是抑制細(xì)胞外的蛋白水解酶的活性[4]，對(duì)無花果蛋白酶、木瓜蛋白酶以及溶酶體釋放的組織蛋白酶B、L和H等均起到抑制作用，是迄今為止發(fā)現(xiàn)的對(duì)組織蛋白酶B作用最強(qiáng)的抑制物。胱抑素C還可以影響中性粒細(xì)胞的遷移，對(duì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)換，骨膠原的降解，蛋白質(zhì)的分離有重要的作用，在炎性反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[5]及血管壁、細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生及降解的平衡過程中也發(fā)揮重要的作用，并且可參與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移，具有抗病毒和原蟲感染的能力，與腎臟疾病也密切有關(guān)[6]，故在醫(yī)學(xué)中有非常重要的作用。

2胱抑素C檢測(cè)方法及評(píng)價(jià)

2.1測(cè)定方法

2.1.1非均相分析方法 ?①單項(xiàng)免疫擴(kuò)散法（single radial immune diffusion，SRID）：可溶性抗原與其對(duì)應(yīng)的抗體在凝膠中擴(kuò)散時(shí)可在恰當(dāng)?shù)臐舛忍幮纬扇庋劭梢姷某恋砭€或沉淀環(huán)，根據(jù)沉淀線的多少或沉淀環(huán)的直徑來計(jì)算其胱抑素C的含量，該法具有良好的精密度及可靠性，但靈敏度差、耗時(shí)長(zhǎng)，且操作繁瑣，故臨床很少使用。②放射免疫測(cè)定（radioimmunoassay，RIA）：用放射性物質(zhì)標(biāo)記的抗原與待測(cè)抗原競(jìng)爭(zhēng)有限抗體來測(cè)定胱抑素C的含量。該法靈敏度高，檢測(cè)限低（0.13 mg/L），結(jié)果準(zhǔn)確，但存在放射性污染、試劑不易保存、操作不便、耗時(shí)長(zhǎng)等缺點(diǎn)，已被臨床淘汰。③熒光免疫測(cè)定法（fluorescence immunoassay，F(xiàn)IA）：用熒光標(biāo)記抗體與待測(cè)抗原溫浴反應(yīng)，通過測(cè)量熒光強(qiáng)度，推算胱抑素C的濃度。該法具有靈敏度高、結(jié)果準(zhǔn)確、測(cè)定快速、檢測(cè)限低（0.1 mg/L）等優(yōu)點(diǎn)，但熒光測(cè)定儀增加了測(cè)定的成本，故臨床無法普及。④酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）：用酶標(biāo)記的抗體與待測(cè)抗原溫浴反應(yīng)，通過酶標(biāo)儀進(jìn)行比色，從而推算胱抑素C的濃度。該法由于試劑成本較低，不需要貴重儀器，適合實(shí)驗(yàn)室使用，但不適于急診及大批量的樣本的測(cè)定。

2.1.2均相分析方法 ?①顆粒增強(qiáng)透射免疫比濁法（particle enhanced transmitted immunoturbidimetry assay，PETIA）：用兔抗人胱抑素C多克隆抗體包被羧基化修飾的肌酸顆粒與待檢抗原反應(yīng)，當(dāng)抗原抗體形成了抗原一抗體一膠乳顆粒復(fù)合物時(shí)，會(huì)增強(qiáng)反應(yīng)吸光度，用生化分析儀對(duì)反應(yīng)液在一定波長(zhǎng)處比濁，與同樣處理的標(biāo)準(zhǔn)液比較，即能計(jì)算標(biāo)本中抗原的含量。整個(gè)分析過程耗時(shí)短，因其可使抗原抗體反應(yīng)的“等價(jià)帶”變寬，故具有更高的靈敏度和更寬的線性范圍。張雙元[7]研究證實(shí)，PETIA批內(nèi)、批間變異系數(shù)分別為0.9%、2.2%，其測(cè)定結(jié)果在膽紅素<150 μmol/L，血紅蛋白<1.2 g/L，三酰甘油<8.5 mol/L的標(biāo)本中不受干擾。②顆粒增強(qiáng)散射免疫比濁法（particles enhance nephelometry immune assay，PENIA）：該法免疫學(xué)原理同上，但用兔抗人胱抑素C的多克隆抗體標(biāo)記聚苯乙烯膠乳顆粒，采用膠乳顆粒增強(qiáng)的免疫散射比濁法來測(cè)定胱抑素C的含量，該法能快捷、自動(dòng)測(cè)定胱抑素C，其測(cè)定結(jié)果與PETIA相關(guān)性良好，回收率為102%[8];且其敏感性、特異性、重復(fù)性和相關(guān)性均符合醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)的要求[9]，已被廣泛應(yīng)用于臨床。

2.2測(cè)定中的穩(wěn)定性及干擾因素分析

2.2.1儲(chǔ)存溫度對(duì)其測(cè)定結(jié)果的影響 ?血清中的胱抑素C濃度穩(wěn)定，室溫下可放置2 d，0～20℃可儲(chǔ)存7 d，-20℃至少穩(wěn)定1個(gè)月，-80℃則長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月，反復(fù)凍融不影響測(cè)定的結(jié)果，且抗凝劑對(duì)結(jié)果的影響在臨床上無實(shí)際意義。而尿液中胱抑素C也顯示出極好的穩(wěn)定性，在室溫下24 h，4℃下48 h，-20℃下1周時(shí)間均對(duì)測(cè)定的結(jié)果無影響。

2.2.2儲(chǔ)存pH值對(duì)其測(cè)定結(jié)果的影響 ?胱抑素C能夠耐受pH≥5的尿液環(huán)境。對(duì)于酸堿度跨越比較大的區(qū)間胱抑素C也顯示較廣的耐受性。特別是在偏堿性的環(huán)境里，胱抑素C的測(cè)定結(jié)果穩(wěn)定性更強(qiáng)。由于具有良好的穩(wěn)定性，故檢測(cè)指標(biāo)中胱抑素C的可信度較高。

2.2.3激素對(duì)其測(cè)定結(jié)果的影響 ?臨床上大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的患者，能夠檢測(cè)到其體內(nèi)胱抑素C增加，而中小劑量則無此表現(xiàn)。Pavlaki A等[10]對(duì)36例甲狀腺功能減退患者進(jìn)行檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者血清胱抑素C濃度明顯下降，且會(huì)隨著治療后促甲狀腺激素（TSH）水平恢復(fù)而上升。即體內(nèi)某些激素會(huì)影響胱抑素C的濃度，故需結(jié)合病情對(duì)其測(cè)定結(jié)果進(jìn)行分析。

2.2.4其它因素對(duì)測(cè)定結(jié)果的影響 ?有研究報(bào)道[11]，免疫抑制劑、腎小管間質(zhì)損傷、惡性腫瘤（如結(jié)直腸癌）、非甾體抗炎藥等均會(huì)不同程度引起血清胱抑素C濃度的升高，但有關(guān)這些影響因素的具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3胱抑素C在腎臟相關(guān)疾病中的作用

在腎功能的相關(guān)檢測(cè)項(xiàng)目中，GFR最為常用，而迄今為止能夠基本滿足理想GFR內(nèi)源性標(biāo)志物要求的只有血胱抑素C，因其僅經(jīng)腎臟清除，在自由濾過腎小球后，被近曲小管重吸收并完全代謝，無腎小管分泌，產(chǎn)生速率恒定、血中濃度不受性別、年齡、飲食、炎癥、肌肉量等因素影響，且往往在病程早期即有明顯異常，已受到臨床廣泛的關(guān)注。有研究表明[12-15]，胱抑素C對(duì)在腎臟病變具有良好的評(píng)估和診斷價(jià)值。

3.1在急性腎功能衰竭中的應(yīng)用 ? 急性腎功能衰竭是指腎臟功能的突然下降，為臨床危重患者的常見并發(fā)癥，具有病情重，進(jìn)展快，死亡率高等特點(diǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)與傳統(tǒng)標(biāo)志物肌酐相比胱抑素C對(duì)危重患者發(fā)生急性腎功能衰竭的早期診斷可提前2 d。因此，胱抑素C可作為早期診斷急性腎功能衰竭的重要指標(biāo)之一，但其在急性腎損傷的臨床效用依需要進(jìn)一步研究[16]。

3.2在糖尿病腎病中的作用 ?糖尿病性腎病是糖尿病引起的嚴(yán)重和危害性最大的一種慢性并發(fā)癥，亦是糖尿病患者的主要死因。該病由于缺乏早期的檢測(cè)指標(biāo)，無法在病程的早期施行干預(yù)，約1/3的糖尿病患者病情繼續(xù)發(fā)展，累及微血管，導(dǎo)致腎小球硬化，進(jìn)展至臨床蛋白尿期，并最終發(fā)生腎功能衰竭，故對(duì)其進(jìn)行早期的檢測(cè)及防治具有重要的臨床意義?，F(xiàn)今臨床多以尿微量白蛋白排泄率作為早期腎臟損傷的金標(biāo)準(zhǔn)，但其靈敏度有限，且月經(jīng)、尿路感染、污染、惡性腫瘤、運(yùn)動(dòng)等均對(duì)其產(chǎn)生干擾，故在此類患者的診斷中，必須綜合可靠的GFR進(jìn)行評(píng)定。胱抑素C相比于血肌酐更優(yōu)，對(duì)尚未出現(xiàn)微量蛋白尿的輕度腎損傷的患者有足夠的靈敏度和可靠性，可有效彌補(bǔ)尿微量白蛋白檢測(cè)中因低靈敏度而無法早期確診的劣勢(shì)。血清胱抑素C還可以對(duì)已確診糖尿病但無腎臟損傷的患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察，以監(jiān)測(cè)糖尿病患者發(fā)生潛在腎損傷的情況，但是胱抑素C測(cè)定糖尿病腎病早期腎損傷程度的標(biāo)準(zhǔn)如何量化還有待進(jìn)一步考證[17-20]。

3.3在腎移植中的作用 ?腎臟在移植之后，可能會(huì)由于急、慢性的排斥反應(yīng)或者是免疫抑制劑治療所產(chǎn)生的毒性作用而受到損傷。因此較早對(duì)移植功能損害程度進(jìn)行評(píng)估，有利于及時(shí)采取有效的干預(yù)措施。研究表明[21]，胱抑素C在這類出現(xiàn)排斥的患者中，濃度增高得更早、更明顯，且還能及時(shí)反映腎功能的恢復(fù)情況，尤其是對(duì)移植腎功能延遲的患者情況，但免疫抑制劑計(jì)量以及病理性細(xì)胞死亡的增加對(duì)胱抑素C濃度的影響尚需進(jìn)一步深入研究。

3.4在肝腎綜合征中的作用 ?肝腎疾病是由于門脈高壓、腹水等因素導(dǎo)致腎臟的損傷，因此及早發(fā)現(xiàn)并予以干預(yù)治療是防止肝腎綜合征的重要措施。有報(bào)道以胱抑素C含量為自變量，腎功能指標(biāo)為應(yīng)變量進(jìn)行單因素回歸分析顯示，血清中胱抑素C的含量與腎功能受損程度呈正相關(guān)[22]。也有研究發(fā)現(xiàn)[23-26]，在血肌酐正常的肝損傷患者中有部分患者可查出胱抑素C升高，表明胱抑素C可以更早提示肝損傷患者的腎功能損傷情況。因此，推薦對(duì)肝損傷患者進(jìn)行胱抑素C的檢測(cè)以預(yù)防肝腎綜合癥的發(fā)生。

3.5在原發(fā)性高血壓中的作用 ?高血壓因其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制極易并發(fā)多種疾病，腎臟是其最常見的受損靶器官，即使是輕、中度原發(fā)性高血壓患者，也會(huì)因全身小動(dòng)脈病變、彈性減低，導(dǎo)致腎小管、腎間質(zhì)、腎小球呈繼發(fā)性的缺血損傷，甚至進(jìn)展為尿毒癥。而高血壓腎病患者早期發(fā)生腎損害時(shí)基本沒有明顯的臨床表現(xiàn)，且常規(guī)的腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)在疾病早期的靈敏度較低，當(dāng)患者出現(xiàn)蛋白尿或其他腎功能損傷的明顯臨床表現(xiàn)時(shí)，腎功能損害已較為嚴(yán)重。研究證實(shí)[27-29]，對(duì)于常規(guī)腎功能及尿常規(guī)檢查均無異常但已存在高血壓早期靶器官損害的患者，血胱抑素C檢測(cè)價(jià)值尤為明顯，其含量與24 h收縮壓、頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度及左室質(zhì)量指數(shù)密切相關(guān)，且升高的程度與腎臟損害程度密切相關(guān)。因此，臨床常將血胱抑素C與尿微量蛋白聯(lián)合，以期降低高血壓導(dǎo)致的腎臟損傷率。

3.6在化療中的作用 ?化療藥物對(duì)腎小管有一定的損傷，而當(dāng)腎功能受到損害時(shí)，化療藥物更容易積蓄并導(dǎo)致多方面的毒副作用，最終進(jìn)入惡性循環(huán)，因此密切關(guān)注化療病人血清胱抑素C的水平，可以有效的監(jiān)測(cè)腎功能、及時(shí)調(diào)整藥量和療程，防止腎臟的過度損傷及發(fā)生相關(guān)的并發(fā)癥。

3.7在診斷腎源性胸水方面的作用 ?腎臟疾患、肝臟疾患、心功能異常等均可引起胸水，而對(duì)胸水的治療需要依賴于原發(fā)病，故對(duì)其病因的鑒定至關(guān)重要。孫繼興等[30]對(duì)漏出性胸水患者的血清和胸水中的胱抑素C濃度進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C和胸水血清胱抑素C均明顯升高，且比值接近1.0，可作為腎源性胸水的診斷指標(biāo)（r=0.954）;而在腎功能不全合并胸水患者的滲出液中，若兩者均明顯升高，極有可能是尿毒癥性胸膜炎;若兩者比值很高或很低，即可排除腎源性胸水。

4總結(jié)

胱抑素C是目前發(fā)現(xiàn)的最有價(jià)值的反映腎小球?yàn)V過率的標(biāo)志物，其優(yōu)越性遠(yuǎn)超過了血肌酐、尿素氮等，且其對(duì)于診斷早期腎損傷具有更高的敏感性，但是目前臨床對(duì)胱抑素C的應(yīng)用多是聯(lián)合其它項(xiàng)目綜合評(píng)定病情，而非完全替代血肌酐、尿素等臨床常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目。在胱抑素C的測(cè)定方法中，PETIA法耗時(shí)最短，檢測(cè)過程高度自動(dòng)化，較PENIA、SRID、RIA、FIA、ELISA等具有更高的靈敏度和更寬的線性范圍，故推薦其作為測(cè)定的首選方法。越來越多的研究表明血清胱抑素C水平與腎臟病變及其它疾病累及腎臟的疾病發(fā)生密切相關(guān)，其作用機(jī)制涉及抗炎、抑制酶與激素前體的活性等多方面，將成為這些疾病診斷中有效的分子指標(biāo)之一。總之，隨著分子生物學(xué)及臨床檢測(cè)水平的的不斷發(fā)展，胱抑素C在基因轉(zhuǎn)錄及翻譯水平與眾多疾病的關(guān)系將會(huì)被逐步闡明，為臨床監(jiān)測(cè)疾病、改善預(yù)后將起到積極的作用。

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收稿日期：2019-11-20;修回日期：2019-11-30

編輯/杜帆