低分子肝素鈉聯(lián)合環(huán)孢素A、醋酸潑尼松治療原發(fā)性腎病綜合征臨床研究

孫天宇 陳望 張鵬 何曉東

[摘要] 目的 分析低分子肝素鈉聯(lián)合環(huán)孢素A、醋酸潑尼松在原發(fā)性腎病綜合征中的療效。 方法 選擇2016年6月～2019年1月我院收治的原發(fā)性腎病綜合征患者120例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，對照組使用醋酸潑尼松治療，觀察組增加低分子肝素鈉、環(huán)孢素A治療，比較3個月后兩組24 h尿蛋白、血肌酐、血清白蛋白、血清總膽固醇水平;記錄兩組治療總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 治療后兩組患者24 h尿蛋白、血肌酐、血清總膽固醇水平均降低且觀察組低于對照組，兩組血清白蛋白均升高且觀察組高于對照組。觀察組治療總有效率（91.67%）較對照組（66.67%）高（χ2=11.07，P=0.00）。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率（8.33%）與對照組（5.00%）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 低分子肝素鈉聯(lián)合環(huán)孢素A、醋酸潑尼松治療原發(fā)性腎病綜合征能提高療效，改善腎臟微循環(huán)，安全性高，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 低分子肝素鈉;環(huán)孢素A;醋酸潑尼松;腎病綜合征

[中圖分類號] R692? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）02-0024-03

Clinical study of low molecular weight heparin sodium combined with cyclosporin A and prednisone acetate in treatment of primary nephrotic syndrome

SUN Tianyu? ?CHEN Wang? ?ZHANG Peng? ?HE Xiaodong

Department of Geriatric Medicine， the Fourth People's Hospital of Shenyang City， Shenyang? ?110031， China

[Abstract] Objective To analyze the efficacy of low molecular weight heparin sodium combined with cyclosporin A and prednisone acetate in the treatment of primary nephrotic syndrome. Methods One hundred patients with primary nephrotic syndrome in our hospital from June 2016 to January 2019 were enrolled into the study and divided into two groups with the random number table method. The control group was given prednisone acetate treatment， and the observation group was given low molecular weight heparin sodium combined with cyclosporin A treatment. The levels of 24 h urine protein， serum creatinine， serum albumin， serum total cholesterol were recorded 3 months after treatment between the two groups; the overall response rate of treatment and the incidence of adverse reactions were recorded between the two groups. Results It was found that the levels of 24 h urine protein， serum creatinine serum total cholesterol after treatment in the two groups were all decreased， which were lower in the observation group than in the control group， and the serum albumin levels in the two groups were increased， which were higher in the observation group than in the control group. The overall response rate of treatment in the observation group （91.67%） was higher than that in the control group （66.67%） （χ2=11.07， P=0.00）. There was no statistically significant difference in the incidence of adverse reactions between the observation group （8.33%） and the control group （5.00%） （P>0.05）. Conclusion Low molecular weight heparin sodium combined with cyclosporin A and prednisone acetate treatment can improve the efficacy in patients with primary nephrotic syndrome and the renal microcirculation， and has high safety， which is worthy of popularizing.

[Key words] Low molecular weight heparin sodium; Cyclosporin A; Prednisone acetate; Nephrotic syndrome

原發(fā)性腎病綜合征（Primary nephrotic syndrome，PNS）是臨床常見慢性腎病，是由高脂血癥、高度水腫、低蛋白血癥、大量蛋白尿組成的綜合征，應(yīng)及時給予有效治療措施。既往臨床主要使用利尿劑、激素治療該病，雖然具有一定療效，但也可能導(dǎo)致高凝狀態(tài)加重，導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管內(nèi)形成微小血栓，對病情控制不佳，因此需要聯(lián)合其他藥物協(xié)同治療[1-2]。低分子肝素鈉是近年來臨床廣泛應(yīng)用的抗凝藥物，能有效抗凝、抗血栓、抗腎素，能緩解PNS患者高凝狀態(tài)，便于病情控制[3]。近年來一些研究指出，低分子肝素鈉聯(lián)合環(huán)孢素A、醋酸潑尼松能提高PNS療效，但這類研究甚少，其安全性和效果有待進(jìn)一步研究。本研究旨在探討低分子肝素鈉聯(lián)合環(huán)孢素A、醋酸潑尼松治療PNS的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2016年6月～2019年1月納入我院120例原發(fā)性腎病綜合征患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組60例。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：凝血酶原時間降低>3 s，D-二聚體>0.5 mg/L，抗凝血酶原Ⅲ≤0.70;活檢證實PNS;患者本人或其法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：合并紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、乙肝相關(guān)性腎炎者;繼發(fā)性腎病綜合征者;對本研究用藥過敏者。觀察組：男31例，女29例;年齡18～56歲，平均（27.98±8.95）歲;微小病變28例，膜性腎病12例，IgA腎病8例，局灶節(jié)段硬化癥4例，膜增殖性腎炎6例，系膜增殖性腎炎2例。對照組：男33例，女27例;年齡19～58歲，平均（27.92±7.01）歲;微小病變30例，膜性腎病10例，IgA腎病8例，局灶節(jié)段硬化癥6例，膜增殖性腎炎5例，系膜增殖性腎炎1例。兩組患者上述資料比較，無顯著差異（P>0.05），具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者均接受降脂、利尿、降壓等治療。對照組給予0.5 mg/（kg·d）醋酸潑尼松（強(qiáng)的松，國藥準(zhǔn)字H33021207，浙江仙琚制藥有限公司）口服治療。觀察組在上述基礎(chǔ)上給予0.2 mL低分子肝素鈉（克賽，國藥準(zhǔn)字J20090095，法國安萬特制藥公司）皮下注射，0.2 mL/次，2次/d;給予3 mg/（kg·d）環(huán)孢素A（國藥準(zhǔn)字H10960123，杭州中美華東制藥有限公司）口服。兩組均治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組治療前后24 h尿蛋白、血肌酐、血清白蛋白、血清總膽固醇水平。治療前后抽取空腹靜脈血3 mL，離心2000 r/min處理10 min，采用顯色法和酚試劑比色法檢測血清總膽固醇和白蛋白水平;收集24 h尿液，采用化學(xué)發(fā)光法檢測24 h尿蛋白水平。記錄不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]

總膽固醇<3.1 mmol/L，血清白蛋白>35 g/L，尿蛋白<0.3 g/d，水腫等癥狀消失為顯效;總膽固醇、血清白蛋白、尿蛋白改善>30%，癥狀有所緩解為有效;未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS21.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后24 h尿蛋白、血肌酐、血清白蛋白、血清總膽固醇比較

治療前，兩組患者24 h尿蛋白、血肌酐、血清白蛋白、血清總膽固醇水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組患者24 h尿蛋白、血肌酐、血清總膽固醇水平均降低且觀察組低于對照組，兩組血清白蛋白均升高，且觀察組高于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2兩組療效比較

觀察組治療總有效率較對照組高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2? ?兩組療效比較

2.3兩組不良反應(yīng)比較

觀察組出現(xiàn)消化道反應(yīng)3例，多毛1例，齒齦增生1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%;對照組出現(xiàn)消化道反應(yīng)2例，齒齦增生1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.89，P>0.05）。

3 討論

腎病綜合征患者普遍存在高凝狀態(tài)，有血栓傾向;腎小球微血栓是導(dǎo)致PNS進(jìn)展和腎功能持續(xù)惡化的重要因素，因此緩解高凝狀態(tài)、改善腎功能十分關(guān)鍵[7-8]。近十多年來抗凝治療在該病治療中不斷推廣，降低了血栓形成幾率，有效緩解病情;普通肝素抗凝作用好，但患者容易發(fā)生出血，長時間使用還存在脫發(fā)、骨質(zhì)疏松、血小板水平下降、耐受等風(fēng)險[9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)低分子肝素鈉聯(lián)合環(huán)孢素A、醋酸潑尼松能進(jìn)一步提高療效。

環(huán)孢素A聯(lián)合醋酸潑尼松能改善PNS患者腎功能，降低24 h尿蛋白量[11-12];糖皮質(zhì)激素醋酸潑尼松具有促進(jìn)血小板增殖作用，會加快血液凝固。且腎病綜合征患者普遍有血液高凝狀態(tài)，原因是繼發(fā)性高脂血癥，大量蛋白隨尿液流失;血漿抗凝血酶嚴(yán)重丟失引起機(jī)體高凝狀態(tài)，若處理不當(dāng)極易形成血栓;因單獨將醋酸潑尼松用于原發(fā)性腎病綜合征中容易增加高凝風(fēng)險，需要聯(lián)合抗凝藥物治療。本研究中觀察組聯(lián)合低分子肝素鈉進(jìn)行抗凝，其治療總有效率（91.67%）高于對照組（66.67%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

低分子肝素鈉分子質(zhì)量為4000～6000 U，皮下注射抗FXa是普通肝素10倍左右，且生物利用率更高，副作用更小;低分子肝素鈉對細(xì)胞外基質(zhì)合成有抑制作用，降低系膜細(xì)胞增殖速度，抑制血小板凝聚，緩解凝血功能異常引起的細(xì)胞活化增殖及腎損傷[13]。吳運斗等[14]使用低分子量肝素鈉治療原發(fā)性腎病綜合征，對照組給予厄貝沙坦、強(qiáng)的松、呋塞米片，觀察組加用低分子肝素鈉，發(fā)現(xiàn)觀察組具有更好抗凝和降血脂效果。馬榮[15]使用醋酸潑尼松、環(huán)孢素A（對照組）治療原發(fā)性腎病綜合征，觀察組加用低分子肝素鈉，發(fā)現(xiàn)觀察組治療總有效率（93.15%）較對照組（76.15%）高，血肌酐較對照組低（P<0.05）。與本研究結(jié)果基本一致，提示低分子肝素鈉聯(lián)合醋酸潑尼松能改善難治性腎病綜合征患者凝血功能，具有顯著降血脂效果，可提高血肌酐清除率，促使尿蛋白排出，其治療總有效率較單用醋酸潑尼松高。本研究中治療后兩組患者24 h尿蛋白、血肌酐、血清總膽固醇水平均降低，且觀察組低于對照組;兩組血清白蛋白均升高，且觀察組高于對照組（P<0.05）。此外，低分子肝素鈉能抑制纖維連接蛋白和膠原，從而抑制腎小球硬化，且低分子肝素鈉有大量負(fù)電荷，對腎小球基底膜陰電荷屏障作用具有保護(hù)功能，從而緩解白蛋白漏出引起的腎功能損傷。在不良反應(yīng)方面，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組使用的聯(lián)合方案不良反應(yīng)有所增加，但與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。此外，可以通過適當(dāng)減輕低分子肝素鈉使用劑量減少不良反應(yīng)，今后可進(jìn)一步研究不同劑量低分子肝素鈉聯(lián)合環(huán)孢素A、醋酸潑尼松治療PNS的療效和不良反應(yīng)差異。

綜上所述，低分子肝素鈉聯(lián)合環(huán)孢素A、醋酸潑尼松治療原發(fā)性腎病綜合征能提高療效，緩解患者機(jī)體的高凝狀態(tài)，用藥安全性好。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 張恩，蘭聰穎. 洪欽國治療原發(fā)性腎病綜合征用藥規(guī)律探討[J]. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2019，36（4）：592-596.

[2] 賈暖，張莉，劉洋，等. 難治性腎病綜合征環(huán)孢素A血藥濃度監(jiān)測結(jié)果分析[J]. 臨床藥物治療雜志，2015，13（3）：72-74.

[3] 石春珍，徐杰. 腎靈湯輔助小劑量激素+環(huán)孢素A治療原發(fā)性腎病綜合征的療效分析[J]. 中國實驗方劑學(xué)雜志，2014，20（6）：200-203.

[4] 高振宇，馬艷. 環(huán)孢素A聯(lián)合激素沖擊治療原發(fā)性腎病綜合征的臨床療效觀察[J] 中國醫(yī)藥指南，2019，17（12）：76-77.

[5] 王雪婷，周廣宇，王藝璇，等. 貝前列素鈉聯(lián)合免疫抑制劑治療原發(fā)性腎病綜合征的療效和安全性評價[J]. 吉林大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2018，44（6）：1291-1297.

[6] 李玉霞. 雷火灸聯(lián)合真武湯加減治療原發(fā)性腎病綜合征療效觀察[J]. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2018，35（5）：832-836.

[7] 張瑤琳，葛琪容，羅海波. 左卡尼汀聯(lián)合醋酸潑尼松對原發(fā)性腎病綜合征合并高脂血癥患者血脂及肝腎功能的影響[J]. 疑難病雜志，2019，18（5）：464-468.

[8] 吳建華，陳旭，曹英杰，等. 原發(fā)性腎病綜合征患者低T3綜合征的發(fā)病因素分析[J]. 山東醫(yī)藥，2017，57（47）：75-77.

[9] 尚麗麗. 環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療原發(fā)性腎病綜合征的臨床效果[J]. 河南醫(yī)學(xué)研究，2019，28（12）：2224-2225.

[10] 湯蘭花. 低分子肝素鈣治療腎病綜合征療效和安全性[J].中外醫(yī)療，2019，38（21）：109-111.

[11] 于圣仕. 腎靈湯輔助小劑量激素、環(huán)孢素A治療原發(fā)性腎病綜合征[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊，2015，17（1）：50-51.

[12] 涂嫻. 他克莫司聯(lián)合醋酸潑尼松治療原發(fā)性腎病綜合征的臨床療效[J]. 黑龍江醫(yī)學(xué)，2019，43（7）：788-789，791.

[13] 柯華. 低分子肝素鈉和右旋糖酐對腎病綜合征高凝狀態(tài)治療效果的影響研究[J]. 中國醫(yī)藥科學(xué)，2018，8（14）：33-36.

[14] 吳運斗，李大勇，田俊瑋，等. 低分子量肝素鈉對原發(fā)性腎病綜合征高凝狀態(tài)的影響[J]. 現(xiàn)代診斷與治療，2016，27（23）：4513-4514.

[15] 馬榮. 低分子肝素鈉聯(lián)合醋酸潑尼松片治療原發(fā)性腎病綜合征[J]. 實用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2018，18（11）：27-28.

（收稿日期：2019-09-30）