影像組學在腦膠質(zhì)瘤中的研究進展

韓文靜 胡貴祥 胡玲靜

影像組學這一概念由荷蘭研究者Lambin 等[1]在2012 年首次提出，是通過提取醫(yī)學影像特征和分析量化腫瘤的異質(zhì)性來輔助臨床決策， 不僅可提高腫瘤診斷準確性還可預測腫瘤治療反應， 已廣泛應用于腦膠質(zhì)瘤以及肺部、 乳腺和腎臟等多種腫瘤的研究[2-3]。 腦膠質(zhì)瘤是一種常見的原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤，起源于神經(jīng)膠質(zhì)細胞， 占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的40%～50%[4]。 目 前 常 應 用MRI、 正 電 子 發(fā) 射 體 層 成 像（PET） 和CT 等影像方法區(qū)別腦膠質(zhì)瘤與正常腦組織， 但基于人類視覺的醫(yī)學影像分析僅能分辨腫瘤的形態(tài)和灰度信息。 近年來發(fā)展的基于不同成像的影像組學可以描述生理學、 病理學及基因變化等與腦膠質(zhì)瘤影像異質(zhì)性相關的深層信息， 對膠質(zhì)瘤的診斷和預測有很好的輔助作用。 本文就影像組學的流程、 基于不同成像的影像組學處理方法及在腦膠質(zhì)瘤中的應用予以綜述。

1 影像組學流程

對于MRI、PET 和CT 等不同的成像方法，影像組學的分析流程相同，一般包括以下5 個部分[5-6]：①圖像獲取，由于影像數(shù)據(jù)的獲取與設備廠商、設備參數(shù)和病人體位等相關，這些會直接影響研究結果，因此需要對獲得的原始圖像進行預處理，實施配準、歸一化等操作。 ②圖像興趣區(qū)（region of image，ROI）分割，可以將腫瘤區(qū)域從正常組織中精確分割出來。在影像組學研究中，ROI 多數(shù)由有經(jīng)驗的放射腫瘤學家手動勾畫， 也可以采用自動或半自動的分割算法來分割腫瘤，如區(qū)域生長法、蛇形算法、基于深度學習的分割算法等。 ③特征提取， 是影像組學流程中的核心步驟。 影像組學特征一般包括一階特征、形態(tài)特征、 紋理特征和小波特征等。 一階特征也稱為直方圖特征，從圖像的灰度直方圖中提取，可以獲得如偏度、峰度、熵、能量、均值和方差等一些常見的統(tǒng)計量。 一階特征只能用來描述ROI 的灰度值分布，不能顯示相鄰體素之間的空間關系、交互性和相關性。 形態(tài)特征可以用來定量描述ROI 的幾何特性，如腫瘤的表面積、體積、表面積和體積比、球形度、緊湊性和三維直徑等，這些特征可以描述腫瘤三維的大小和形態(tài)信息。 紋理特征反映圖像體素灰度之間的空間排列關系，可以從MRI、PET 和CT 等的原始圖像或變換后的圖像 （如進行拉普拉斯、小波、Gabor 變換等）上獲得。 常用的紋理特征提取方法包括：灰度共生矩陣（gray level co-occurrence matrix，GLCM）， 反映在給定的方向和距離上體素值出現(xiàn)的概率；灰度游程矩陣（gray level run length matrix，GLRLM）， 描述相同灰度級的體素在指定方向上連續(xù)出現(xiàn)的長度； 灰度區(qū)域大小矩陣 （gray level size zone matrix，GLSZM），量化圖像中連續(xù)體素值的區(qū)域；灰度相關矩陣（gray level dependence matrix，GLDM）， 基于體素值測量相鄰體素之間的差異；相鄰灰度差分矩陣 （neighbouring gray tone difference matrix，NGTDM）， 量化體素灰度值與特定距離內(nèi)鄰域的平均灰度值之間的差異。 ④特征選擇， 即選擇與任務相關的特征子集以簡化模型、縮短訓練時間，并通過減少過度擬合來增強模型的泛化性， 常用的特征選擇方法有最小絕對收斂和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）、最小冗余最大相關、Fisher 分數(shù)和Relief-F 算法等。⑤模型建立和分析， 用于分類任務常用的機器學習算法包括神經(jīng)網(wǎng)絡、支持向量機（support vector machine,SVM）、隨機森林和廣義線性模型等，Cox 比例風險回歸模型可用于腫瘤的預后分析。 建立模型時應將臨床記錄數(shù)據(jù)、 治療期間獲得的數(shù)據(jù)或遺傳學數(shù)據(jù)等作為特征納入模型。影像組學分析流程如圖1 所示。

2 基于不同成像的影像組學處理方法

影像組學的特征提取基于原始圖像的灰度值計算各種特征， 通常需要假設多個圖像中的灰度值具有相同的意義， 不同病人的圖像灰度值意義相同。不同成像方法的原理不同， 為了保證影像組學特征的穩(wěn)定性和可比性， 各類型的圖像在預處理時稍有不同。CT 影像中體素的強度即灰度值代表相應組織的密度，不同影像中的灰度值具有可比性。PET 影像中的灰度值對應組織對示蹤劑的攝取情況， 標準攝取值（standardized uptake value，SUV）是PET 常用的半定量指標，為病灶的放射性濃度（kBq/mL）與注射劑量（MBq）/體質(zhì)量（kg）的比值，相同示蹤劑的SUV值一般可以不再進行歸一化， 不同影像間一般也具有可比性。因此，用影像組學方法分析CT 和PET 影像時不用對數(shù)據(jù)進行預處理。 MRI 影像中的灰度值對應人體組織的弛豫時間（T1、T2）或質(zhì)子密度弛豫時間的長短，是多種組織特征參數(shù)的可變函數(shù)，如果直接提取特征，不能保證特征的穩(wěn)定性和可比性，因而處理MRI 影像時需要對其灰度值進行歸一化，將其取值映射至指定的范圍， 然后再計算特征。 但也有例外，如表觀擴散系數(shù)（ADC）圖是擴散加權成像（DWI）的定量參數(shù)圖，單獨對這些圖像進行分析時也可不進行歸一化操作。 另外，基于PET 影像的影像組學分析除了提取常用的4 類影像組學特征外，一些研究者[7-8]將異質(zhì)性參數(shù)也納入研究，包括最大標準攝取值（SUVmax）、平均標準攝取值（SUVmean）、標準攝取值峰值 （SUVpeak）、 腫瘤/背景比 （tumor-tobackground ratio，TBR）、代謝腫瘤體積（metabolic tumor volume，MTV） 和病變總糖酵解量 （total lesion glycolysis，TLG）等。

圖1 影像組學分析流程圖

3 影像組學在腦膠質(zhì)瘤中的應用

通過影像組學方法從醫(yī)學影像中提取特征并進行建模分析后，可以對腦膠質(zhì)瘤進行分級和鑒別，并能預測其基因表達及病人生存期和治療反應等。

3.1 膠質(zhì)瘤的分級 世界衛(wèi)生組織按照膠質(zhì)瘤的惡性程度將其分為Ⅰ～Ⅳ級，級別越高其惡性程度越高，其中Ⅰ、Ⅱ級為低級別膠質(zhì)瘤（low-grade glioma，LGG），Ⅲ、Ⅳ級為高級別膠質(zhì)瘤（high-grade glioma，HGG）[9]。 不同級別膠質(zhì)瘤的治療方案不同，因此術前分級有重要的臨床意義。 通過影像組學特征可以獲取醫(yī)學圖像的定量信息來表征腫瘤的異質(zhì)性，有助于膠質(zhì)瘤的分級。 Pyka 等[10]研究了PET 紋理特征對Ⅲ級和Ⅳ級膠質(zhì)瘤分級的效能，從113 例經(jīng)病理證實的高級別膠質(zhì)瘤病人的PET 影像中提取異質(zhì)性特征（TBR、MTV 等）和基于NGTDM 的紋理特征，結果顯示紋理特征結合MTV 能夠對85%的腫瘤準確分級，受試者操作特征曲線下面積（AUC）為0.83。膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma，GBM）是惡性程度最高的Ⅳ級膠質(zhì)瘤，Hsieh 等[11]將34 例GBM 和73 例LGG 病人的MRI 局部紋理特征轉換為局部二值模式特征， 建立logistic 回歸分類器對腫瘤進行分級，結果顯示模型的準確度高達93%，高于基于傳統(tǒng)紋理特征預測模型的準確度（84%）。 DWI 能夠有效反映水分子擴散受限的特征， 可以表征膠質(zhì)瘤生理和分子特性。梅等[12]從66 例膠質(zhì)瘤病人的全腫瘤ADC圖中各提取107 個紋理特征， 特征降維后使用logistic 回歸分析模型預測HGG 的獨立危險因素，結果顯示與膠質(zhì)瘤分級最相關的特征是區(qū)域熵（區(qū)域熵基于GLSZM 得到， 度量腫瘤的大小和灰度級分布的不確定性，值越高表示腫瘤的紋理差異越大，即異質(zhì)性越高）， 結合年齡和區(qū)域熵診斷HGG 的AUC 為0.844，敏感度為75.6%，特異度為88.0%。

3.2 膠質(zhì)瘤的鑒別 HGG、原發(fā)性淋巴瘤及轉移瘤是顱內(nèi)較常見的惡性腫瘤,其發(fā)病機制、惡性程度和治療方案不盡相同， 影像組學特征可以區(qū)分不同類型的腦部腫瘤[13]。 Qian 等[14]基于影像組學使用12 種特征選擇、7 種機器學習方法鑒別GBM 和單發(fā)腦轉移瘤，每例樣本各提取了1 303 個影像組學特征，結果顯示LASSO 結合SVM 分類器的AUC（0．9）最高，優(yōu)于具有5 年和10 年工作經(jīng)驗的神經(jīng)放射學專業(yè)醫(yī)生的診斷結果。 尹等[15]探討了采用影像組學方法鑒別HGG 和單發(fā)腦轉移瘤的可行性，從43 例單發(fā)腦轉移瘤和43 例HGG 病人的236 幅MRI 影像中各提取629 個影像組學特征， 使用Relief-F 算法篩選41 個特征構建高斯核SVM 診斷模型， 結果發(fā)現(xiàn)訓練集中診斷模型的準確度、 敏感度和特異度分別為84.5%、84.9%和84.0%。 不同于常規(guī)影像組學研究方法，Chen 等[16]在區(qū)分原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤和GBM 的研究中采取一種尺度不變特征轉換的方法提取影像組學特征，模型在訓練集（驗證集）上得到的分類結果分別為AUC 0.991（0．982）、準確度95.3%（90．6%）、 敏 感 度85.0%（80．0%）、 特 異 度100%（95．5%）。

3.3 預測基因表達 影像組學假設微觀基因、蛋白質(zhì)和分子的改變可以在宏觀影像特征上有所表達。有研究[17]確定了膠質(zhì)瘤的定量影像特征與基因表達圖譜及其分子亞型之間的關系。 p53 是一種腫瘤抑制基因，其突變狀態(tài)是膠質(zhì)瘤的關鍵生物標志物。Li 等[18]從272 例LGG 病人的術前MRI 中各提取了481 個定量影像組學特征， 結合每例病人p53 的變異狀態(tài)， 利用LASSO 算法篩選出15 個特征并建立SVM 分類器預測LGG p53 變異狀態(tài)，模型中訓練集的AUC 為0.896，測試集為0.763，結果表明MRI 的影像組學特征可以預測LGG p53 突變狀態(tài)。 異檸檬酸脫氫酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）基因突變對評估腦膠質(zhì)瘤病人預后具有重要意義。 Lohmann等[19]對84 例未經(jīng)手術治療的腦膠質(zhì)瘤病人影像中提取了腫瘤區(qū)域傳統(tǒng)的PET 參數(shù) （TBR 平均值、TBR 最大值、到達峰值時間等）和紋理特征，以神經(jīng)病理學結果來評價診斷準確性，結果TBR 平均值和紋理特征結合建立的模型預測IDH 基因型的準確度為93%， 表明傳統(tǒng)PET 特征與紋理特征結合可為無創(chuàng)性預測IDH 基因型提供重要診斷信息。Arita等[20]的研究從129 例Ⅱ/Ⅲ級膠質(zhì)瘤病人的169 個MRI 數(shù)據(jù)集中提取了109 個影像組學特征和腫瘤位置信息， 應用LASSO 回歸算法， 建立了預測IDH1/2 突變體、 伴有TERT 啟動子突變的IDH1/2突變體和IDH 野生型3 種分子亞型的判別模型，結果顯示，結合病變的位置信息，基于影像組學模型預測IDH 突變的準確度為85%～87%。

3.4 預測生存期和治療反應 預測腫瘤病人的總生存期（overall survival，OS）可為制定治療計劃提供重要信息。Kickingereder 等[21]基于MRI 從119 例GBM病人的多區(qū)域腫瘤ROI 中提取了12 190 個影像組學特征，通過監(jiān)督主成分（supervised principal component，SPC） 分析方法篩選出11 個最主要的特征，再使用Cox 比例風險模型預測病人的OS 和無進展生存期（progression free survival，PFS），結果顯示SPC分析模型比現(xiàn)有的臨床和放射學風險模型有更好的效果，模型將病人分為高風險組和低風險組，在訓練集中PFS 的風險比（hazard ratio，HR）為2.43，OS 的HR 為4.33，驗證集中PFS 的HR 為2.28，OS 的HR為3.45。 Lao 等[22]在預測GBM 病人的OS 研究中除了提取傳統(tǒng)的影像組學特征外， 通過遷移學習從預訓練的卷積神經(jīng)網(wǎng)絡中提取了98 304 個深度學習相關特征，特征選擇后使用LASSO Cox 回歸模型進行預測GBM 病人的OS， 在訓練集中OS 的HR 為5.042，驗證集中OS 的HR 為5.128，結果表明深度學習結合影像組學特征可以獲得更高的性能。Kickingereder 等[23]對172 例復發(fā)性GBM 病人于貝伐珠單抗治療前提取了4 842 個MRI 影像組學特征，使用SPC 分析方法選擇特征，通過PFS 和OS 生成治療結果分層預測模型，SPC 預測變量將訓練集中的病人分層為PFS（HR=1.60）和OS（HR=2.14）的低或高風險組， 并在驗證集中對病人進行了成功驗證，PFS 和OS 的HR 分別為1.85 和2.60。 表明影像組學可以預測復發(fā)性GBM 病人的藥物治療效果。

3.5 其他 Liu 等[24]提出基于影像組學模型預測LGG相關性癲， 從286 例LGG 病人的MRI 中提取了腫瘤的位置特征和影像組學特征， 并分析了2 種特征之間的相互作用， 通過彈性網(wǎng)絡方法對特征進行篩選后使用多變量logistic 回歸分析建立預測模型，在區(qū)分是否發(fā)生癲的任務中， 訓練集和驗證集AUC 分別為0.88 和0.82，結果表明影像組學分析可以更精確和個性化地預測LGG 相關性癲。 Li 等[25]基于影像組學方法研究年齡相關的GBM， 從MRI影像中提取的影像組學特征在不同年齡組間有統(tǒng)計學差異， 結果表明不同年齡組的GBM 具有不同的病理、蛋白質(zhì)或基因起源。

4 小結

由于腦膠質(zhì)瘤的類型、位置、大小、形狀和異質(zhì)性具有可變性和復雜性，對其分級和診斷一直是研究的重點和難點。 影像組學方法可以通過提取腫瘤直方圖特征、 形態(tài)特征和表征腫瘤異質(zhì)性的紋理特征等無創(chuàng)性地對腦膠質(zhì)瘤進行分級與鑒別， 并能夠預測基因表達及腫瘤的預后和治療反應。 相信隨著圖像采集技術的進步以及人工智能技術在醫(yī)學成像方面的廣泛應用，影像組學將會有更廣闊的發(fā)展前景。