特發(fā)性膜性腎病患者臨床與腎臟病理表現(xiàn)的相關(guān)因素分析

郭廣鳳 謝大星 張雪琴 任慧敏 陸晨

832000 新疆石河子，石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院(郭廣鳳，任慧敏)；830001 烏魯木齊，新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院腎病科(謝大星，張雪琴，陸晨)

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是指腎小球基底膜上皮細(xì)胞下免疫復(fù)合物沉積伴基底膜彌漫增厚為特征的疾病，其中發(fā)病原因未明者稱為特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)[1]。IMN占MN的70%，占全部原發(fā)性腎小球疾病的29.2%，約占所有腎小球疾病的9.9%～13.3%，是僅次于IgA腎病的高發(fā)腎臟疾病，隨著生活方式的改變及環(huán)境污染等因素影響，其發(fā)病率逐年上升[2]，約有20%的IMN患者在5～15年內(nèi)進(jìn)展至終末期腎病，給患者及社會(huì)造成巨大的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。相關(guān)研究表明，估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)下降是IMN預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。但近期國(guó)內(nèi)尤其新疆地區(qū)關(guān)于IMN腎功能報(bào)道較少，我們通過(guò)對(duì)119例IMN患者的資料進(jìn)行分析，探討IMN患者的臨床及病理特征及對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率的影響，以期提高臨床醫(yī)生對(duì)IMN患者腎臟功能的重視，進(jìn)而延緩腎衰竭，改善預(yù)后。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2017年1月1日至2018年12月31日于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科行經(jīng)皮穿刺腎組織活檢并確診為IMN的119例患者，其中男79例，女40例男女比例為1.98∶1，年齡為19～79歲，平均年齡(46.6±16.0)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合IMN腎臟病理特點(diǎn)者；(2)一般資料及臨床、病理資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在繼發(fā)性膜性腎病，如自身免疫性疾病、病毒肝炎、感染、腫瘤、藥物等疾病所致膜性腎??；(2)年齡<16歲者；(3)病理檢查腎小球數(shù)<10個(gè)者；(4)合并原發(fā)性高血壓、惡性腫瘤、重癥感染、肝膽及血液等其他系統(tǒng)疾病者。

按eGFR將納入患者分為兩組，eGFR<90 mL·min-1·(1.73 m2)-1者為eGFR下降組(58例)，eGFR≥90 mL·min-1·(1.73 m2)-1者為eGFR正常組(61例)，比較兩組患者的臨床和病理資料。

二、研究方法

1.資料收集與比較 研究對(duì)象的臨床和病理資料均來(lái)自住院病歷。收集所有患者的一般資料包括性別、年齡、血壓、病史、臨床表現(xiàn)等。收集所有患者的實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括血清白蛋白(Alb)、尿酸、血肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、膽固醇、紅細(xì)胞沉降率、24 h尿蛋白定量等。eGFR的計(jì)算應(yīng)用簡(jiǎn)化的MDRD公式推算：eGFR=186×(Scr/88.4)-1.154×年齡-0.203×(女性×0.742)。

收集所有患者的病理資料，患者均于新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科行超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)，活檢標(biāo)本常規(guī)行電鏡、光鏡及免疫熒光檢查。光鏡檢查：包括蘇木精-伊紅染色(HE)、PAS染色、過(guò)碘酸六胺銀染色(PASM)、Massion染色，觀察腎小球硬化、腎小管間質(zhì)和腎小血管的病變性質(zhì)和程度。免疫熒光檢查：活檢標(biāo)本冰凍切片，采用直接免疫熒光法觀察腎組織中IgG、IgM、IgA、C3、C4、C1q沉積的強(qiáng)度及部位。電鏡檢查：電鏡觀察臟層上皮細(xì)胞足突融合的情況及腎小球電子致密物沉積的部位強(qiáng)度。按照Ehrenreich-Churg分期標(biāo)準(zhǔn)將IMN分為4期。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn) 高血壓指既往有高血壓病史或查體收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。腎病綜合征：(1)尿蛋白>3.5 g/24 h，(2)Alb<30 g/L，(3)水腫，(4)血脂升高；其中(1)(2)兩項(xiàng)是診斷所必需。鏡下血尿：離心后尿沉渣鏡檢每高倍視野紅細(xì)胞>3個(gè)。低蛋白血癥：血清總蛋白低于60 g/L，或Alb低于30 g/L。腎小球硬化指腎小球毛細(xì)血管袢發(fā)生硬化性改變，鏡下可見(jiàn)部分腎小球的片段為玻璃樣均質(zhì)蛋白質(zhì)，硬化區(qū)的典型病變可見(jiàn)大量無(wú)細(xì)胞生物基質(zhì)物質(zhì)及透明樣物質(zhì)，PAS染色呈陽(yáng)性反應(yīng)，電鏡下硬化病灶有大塊電子致密物沉積[5]。腎間質(zhì)纖維化指腎間質(zhì)膠原纖維增生，以Ⅲ型膠原增生為主，可呈局灶性、多灶狀、大片狀和彌漫性分布[5]。腎小管萎縮指腎小管上皮細(xì)胞體積縮小、基底膜增厚、管腔狹窄、有阻塞時(shí)管腔擴(kuò)張，可分為局灶性、多灶狀、大片狀和彌漫性萎縮[5]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、臨床資料分析

共納入119例IMN患者，占我院同期腎活檢總數(shù)的16.0%，年齡為19～79歲，平均年齡(46.6±16.0)歲，其中男性79例，女性40例?；颊咧斜憩F(xiàn)為腎病綜合征的有65例(54.6%)，鏡下血尿42例(35.3%)，低蛋白血癥99(83.2%)?；颊叽嬖诟哐獕?6例(38.7%)，水腫97例(81.5%)，高尿酸血癥26例(21.8%)。119例IMN患者全部進(jìn)行了血清抗PLA2R抗體檢測(cè)，總體陽(yáng)性率為73.1%(n=87/119)，eGFR正常組血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性率為70.5%(n=43/61)，eGFR下降組血清抗PLA2R抗體陽(yáng)性率為75.9%(n=44/58)，eGFR下降組患者年齡、高血壓患者比例、Scr、BUN顯著高于eGFR正常組(P<0.05)，而其血清總蛋白、Alb水平顯著低于eGFR正常組(P<0.05)。(表1)

二、病理資料分析

119例IMN患者病理分期中，Ⅱ期最常見(jiàn)為50例(42.0%)，Ⅰ期5例(4.2%)，Ⅰ～Ⅱ期26例(21.8%)，Ⅱ～Ⅲ期28例(23.5%)，Ⅲ期10例(8.4%)，無(wú)Ⅳ期患者。免疫熒光主要表現(xiàn)為IgG沉積，為116例(97.5%)，另外IgA、IgM、C3、C1q沉積分別為36例(30.2%)、38例(31.9%)、75例(63.0%)、11例(9.2%)。光鏡下大多數(shù)可見(jiàn)輕度系膜增生改變，鏡下見(jiàn)腎小球硬化31例(26.0%)，腎小管萎縮31例(26.0%)，腎間質(zhì)纖維化20例(16.8%)，間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)27例(22.7%)，小動(dòng)脈增厚17例(14.3%)。eGFR下降組患者病理表現(xiàn)為腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、小動(dòng)脈增厚的比例顯著低于eGFR正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表2)

三、患者eGFR影響因素的Logistic回歸分析

將前述P<0.05的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，分析患者eGFR的影響因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高齡(OR=7.447，95%CI2.557～21.691，P<0.01)、腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)(OR=7.546，95%CI2.325～24.494，P<0.01)是IMN患者eGFR下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高Alb(OR=0.866，95%CI0.800～0.938，P<0.01)是eGFR下降的保護(hù)因素。(表3)

討 論

IMN可發(fā)生于任何年齡，但中老年患者最常見(jiàn)，且以男性多見(jiàn)。本研究中IMN腎病患者119例，占我院同期腎活檢的16.0%，男女比例為1.98∶1，與之前國(guó)內(nèi)外報(bào)道基本一致[6]，IMN臨床表現(xiàn)為腎病綜合征或水腫、大量蛋白尿等，多數(shù)患者伴有高血壓或者鏡下血尿。本研究中IMN患者主要臨床表現(xiàn)為水腫(81.5%)、低蛋白血癥(83.2%)、腎病綜合征(54.6%)、鏡下血尿(35.3%)、高血壓(38.7%)、高尿酸血癥(21.8%)，與國(guó)內(nèi)外研究基本一致[7-8]。但腎病綜合征及鏡下血尿的比例略低于國(guó)內(nèi)外其他研究報(bào)道，如李虎才等人[9]研究發(fā)現(xiàn)IMN患者腎病綜合征占72.43%，鏡下血尿約占50%，可能與地域、醫(yī)療水平及與患者進(jìn)入腎臟穿刺的時(shí)機(jī)等因素不同有關(guān)。

表1 eGFR下降組和eGFR正常組臨床資料的比較

表2 eGFR下降組和eGFR正常組病理資料的比較

表3 eGFR影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果

本研究發(fā)現(xiàn)，eGFR下降組患者的年齡及高血壓比例較eGFR正常組更高(P<0.05)，另外多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)高齡是IMN患者eGFR下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往研究一致[8-9]。左科等[10]研究發(fā)現(xiàn)腎活檢時(shí)存在較高血壓的IMN患者預(yù)后較差。隨著年齡的增長(zhǎng)，高血壓患病率逐漸增加，長(zhǎng)期的高血壓可導(dǎo)致腎小球囊內(nèi)壓升高，腎小球纖維化、萎縮，腎動(dòng)脈發(fā)生動(dòng)脈硬化，氧缺乏及腎小管血流供應(yīng)不足則導(dǎo)致腎臟濾過(guò)功能下降，加重腎臟病理病變，而腎臟功能下降又可以造成水鈉潴留、激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等，從而促進(jìn)高血壓的發(fā)生和發(fā)展。本研究對(duì)兩組患者病理資料的分析結(jié)果提示eGFR下降組患者腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)病變、小動(dòng)脈病變的比例高于eGFR正常組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因此對(duì)于IMN患者尤其中老年患者應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能，以期延緩IMN病程的進(jìn)展。

有研究提示，高尿酸血癥可能是原發(fā)性腎小球腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。Jalal等人[12]通過(guò)回顧性研究證實(shí)eGFR下降的早期即有血尿酸升高，降低血尿酸有助于延緩腎臟病的進(jìn)展。但本研究結(jié)果顯示IMN患者eGFR正常組與eGFR下降組的尿酸水平及高尿酸血癥的發(fā)生率均未見(jiàn)明顯差異(P>0.05)。另外既往研究表明，男性、持續(xù)大量蛋白尿可以導(dǎo)致腎臟的嚴(yán)重并發(fā)癥，而且是IMN進(jìn)展為終末期腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。但本研究結(jié)果顯示eGFR下降組患者24 h尿蛋白定量、男女比例與eGFR正常組比較不具有顯著差異(P>0.05)?？赡芘c本次研究是單中心的研究且時(shí)間跨度較短、樣本量相對(duì)不足有關(guān)，后期可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行相關(guān)研究。

Alb全部由肝臟合成，占人體血漿蛋白總量的40%～60%，其具有維持血漿膠體滲透壓、結(jié)合配體及運(yùn)輸代謝物質(zhì)、抗氧化、防止細(xì)胞凋亡、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)等重要作用[14]。IMN患者出現(xiàn)蛋白尿時(shí)，約三分之一的尿蛋白為白蛋白，因此IMN患者極易出現(xiàn)Alb下降。段玉靜等[15]對(duì)IMN患者研究發(fā)現(xiàn)Alb與eGFR密切相關(guān)，Alb能夠提示IMN患者eGFR下降風(fēng)險(xiǎn)。Wiedermann等人[16]的一項(xiàng)薈萃分析提示低蛋白血癥可以作為急性腎損傷發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并支持Alb在維持腎臟完整性和功能方面發(fā)揮重要作用。我們的研究發(fā)現(xiàn)高Alb水平是IMN患者eGFR下降的保護(hù)因素，因此對(duì)于IMN患者要積極地檢測(cè)Alb及eGFR，早期糾正低Alb水平，減少腎損傷因素，盡可能延長(zhǎng)患者進(jìn)入終末期腎病的時(shí)間[17]。

IMN的主要病理特點(diǎn)是免疫復(fù)合物沿腎小球基底膜上皮細(xì)胞下形成和腎小球基底膜彌漫增厚，一般系膜區(qū)改變輕微，免疫熒光主要以IgG、C3沿基底膜呈顆粒狀沉積。本研究納入患者的IgG、C3、IgA、IgM、C1q沉積分別為116例(97.5%)、75例(63.0%)、36例(30.2%)、38例(31.9%)、11例(9.2%)，免疫熒光以IgG、C3沉積為主，病理分期以Ⅱ期患者最多(42.02%)，其次為Ⅰ～Ⅱ期(21.8%)和Ⅱ～Ⅲ期(23.5%)，兩組腎組織補(bǔ)體沉積及病理分期無(wú)明顯差異(P>0.05)，基本符合IMN病理特點(diǎn)[18-19]。目前IMN發(fā)病機(jī)制不清楚，上皮側(cè)原位免疫復(fù)合物形成后激活補(bǔ)體，形成膜攻擊復(fù)合物C5b-9、氧自由基，從而引起一系列細(xì)胞因子和炎癥因子的活化，可以導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)膜及小管間質(zhì)的損傷。有研究證實(shí)腎小管間質(zhì)損傷和腎小血管病變是IMN預(yù)后不良的相關(guān)因素[20]。南京軍區(qū)總醫(yī)院一項(xiàng)對(duì)IMN患者隨訪2年的研究發(fā)現(xiàn)，活檢時(shí)腎功能衰竭以及腎小管間質(zhì)慢性病變?yōu)镮MN患者進(jìn)展為終末期腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。本研究發(fā)現(xiàn)eGFR下降組腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化、間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、小動(dòng)脈增厚的的腎臟病理病變程度更為嚴(yán)重，且多因素Logistic回歸分析表示腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)是eGFR下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。多項(xiàng)研究結(jié)果與本研究一致，Wright等[21]研究發(fā)現(xiàn)腎小管間質(zhì)損傷是IMN進(jìn)展至終末期腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時(shí)Chen等[22]研究認(rèn)為，IMN腎活檢顯示腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)者發(fā)生eGFR下降的風(fēng)險(xiǎn)增加約9倍。因此，對(duì)于疑似IMN患者在排除禁忌癥后應(yīng)盡快行腎活檢明確病理類型；對(duì)存在腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的eGFR下降的患者，應(yīng)積極控制腎臟病理進(jìn)展，保護(hù)腎功能，延緩病程，改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示IMN好發(fā)于中老年患者，主要臨床表現(xiàn)為腎病綜合征，病理分期以Ⅱ期最多。高齡、腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)是eGFR下降的主要危險(xiǎn)因素，高Alb水平是eGFR下降的保護(hù)因素，因此IMN患者應(yīng)及時(shí)就診，盡早行腎活檢穿刺，積極進(jìn)行個(gè)體化治療，改善預(yù)后。但本研究是一個(gè)單中心、回顧性觀察研究，今后我們將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行前瞻性的研究以便得到更多證據(jù)。