阿爾茨海默病新藥的臨床實(shí)驗(yàn)研究

楊聯(lián)勇 沈金娥

摘要：癡呆是一種以認(rèn)知功能缺損為核心癥狀的獲得性智能損害綜合癥，屬于慢性進(jìn)展性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。導(dǎo)致癡呆的疾病中阿爾茨海默病（AD）占3/4，其余還包括血管性癡呆（VaD）、混合型癡呆、路易體癡呆、額顳葉癡呆等。AD已成為影響我國(guó)經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展的重大公共衛(wèi)生健康問題和社會(huì)問題，但目前為止，獲得批準(zhǔn)治療AD的藥物只有膽堿酯酶抑制劑和NMDA受體拮抗劑兩類，這些藥物只能控制癥狀，而無法達(dá)到疾病修飾治療（DMT）的效果。此外，國(guó)外最近十年被批準(zhǔn)進(jìn)行的AD臨床實(shí)驗(yàn)較少，且失敗率較高，目前尚未開發(fā)出具有DMT效果的AD治療藥物。本文從AD相關(guān)的神經(jīng)退行性病理變化、AD相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)研究作一綜述，為開發(fā)新的AD治療靶點(diǎn)提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：阿爾茨海默病;β淀粉樣蛋白;Tau蛋白;Aβ單克隆抗體

中圖分類號(hào)：R749.1+6? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.014

文章編號(hào)：1006-1959（2020）02-0050-03

Abstract：Dementia is an acquired mental impairment syndrome with cognitive impairment as its core symptom. It is a chronic progressive disease that seriously affects the quality of life of patients. Alzheimer's disease （AD） accounts for 3/4 of the diseases that cause dementia. The rest also include vascular dementia （VaD）， mixed dementia， Lewy body dementia， frontotemporal dementia， and so on. AD has become a major public health health issue and social issue that affects China's economic and social development， but so far， the only drugs approved for treating AD are cholinesterase inhibitors and NMDA receptor antagonists. These drugs can only control symptoms ， And can not achieve the effect of disease modification treatment （DMT）. In addition， few AD clinical trials have been approved in foreign countries in the last ten years， and the failure rate is high. At present， no AD treatment drug with DMT effect has been developed. This article reviews the AD-related neurodegenerative pathological changes and AD-related clinical experimental research， and provides a reference basis for the development of new AD treatment targets.

Key words：Alzheimer's disease;β amyloid;Tau protein;Aβ monoclonal antibody

癡呆（dementia）的癥狀特點(diǎn)是包括記憶、語言、執(zhí)行和視空間功能、人格、行為等，2個(gè)及以上認(rèn)知功能進(jìn)展性的衰退，如血管性癡呆病、帕金森病等，其中阿爾茨海默?。ˋD）是目前為止最常見的癡呆原因，占癡呆患者的80%[1，2]，其已成為影響經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展的重大公共衛(wèi)生健康問題和社會(huì)問題[3]。截止到2019年2月，美國(guó)FDA一共批準(zhǔn)了132種治療AD藥物的臨床實(shí)驗(yàn)，其中有28種藥物處于Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)階段，有74種藥物處于Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)階段，有30種處于Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)階段[4]。這些藥物包括小分子化學(xué)藥物以及生物制劑，是目前可用于治療AD的最好藥物，但總體上這些藥物的平均療效有限，且也無法改變潛在的神經(jīng)退行性變的過程。而正在研發(fā)的AD治療藥物作用靶點(diǎn)主要針對(duì)導(dǎo)致病理變化的病因，也有針對(duì)其他靶點(diǎn)的治療，包括神經(jīng)保護(hù)、抗神經(jīng)炎癥反應(yīng)、干預(yù)代謝、增強(qiáng)認(rèn)知功能、治療神經(jīng)精神癥狀等。以病理變化的上游階段作為治療靶點(diǎn)，已經(jīng)成為關(guān)注的焦點(diǎn)。本文通過對(duì)AD相關(guān)的神經(jīng)退行性病理變化及目前治療現(xiàn)狀作一綜述，以期深刻理解AD的病理變化，為下一步開發(fā)新的AD治療靶點(diǎn)提供一些啟示。

1 AD相關(guān)的神經(jīng)退行性病理變化

1.1淀粉樣蛋白瀑布效應(yīng)假說? AD的淀粉樣蛋白假說的中心就是淀粉樣蛋白前體（APP）代謝異常，導(dǎo)致Aβ產(chǎn)生。分泌酶裂解APP過程異常，特別是γ和β分泌酶基因突變，也可導(dǎo)致異常產(chǎn)物Aβ出現(xiàn)[5]。Aβ能夠激活瀑布效應(yīng)，導(dǎo)致突觸損傷和神經(jīng)元死亡，最終出現(xiàn)AD的特征病理學(xué)改變，即淀粉樣斑塊和由大量過度磷酸化Tau蛋白組成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（NFT），這些病理學(xué)變化最終可導(dǎo)致神經(jīng)退行性變[6]。

1.2 Tau蛋白假說? Tau蛋白是一種在神經(jīng)元中表達(dá)的蛋白，正常的功能是穩(wěn)定細(xì)胞骨架中的微管。Tau蛋白過度磷酸化會(huì)出現(xiàn)沉積，形成NFT，并在神經(jīng)細(xì)胞中大量聚集，而后NFT和細(xì)胞內(nèi)的蛋白異常結(jié)合，阻礙蛋白的正常生理功能。研究發(fā)現(xiàn)[7]，Aβ聚集后會(huì)啟動(dòng)Tau蛋白過度磷酸化。此外，有證據(jù)表明[8]，毒性Tau蛋白會(huì)通過反饋機(jī)制增加Aβ產(chǎn)生。

1.3膽堿能假說? 在20世紀(jì)70年代，AD的首次突破就是證實(shí)AD患者大腦中膽堿能神經(jīng)元缺陷，其主要是由乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶功能缺陷所致;同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，乙酰膽堿在記憶和學(xué)習(xí)中起關(guān)鍵作用，從而提出了AD膽堿能假說，并開發(fā)出增加膽堿能活性治療AD的方案[9]。膽堿能活性降低是神經(jīng)退行性變的末期階段特征，膽堿酯酶抑制劑可以阻斷膽堿酯酶的作用，從而阻止乙酰膽堿在突觸間隙被降解，增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)元的傳遞。

1.4興奮毒性? 興奮毒性定義為谷氨酸鹽神經(jīng)遞質(zhì)過量或者是NMDA受體過度激活，在AD神經(jīng)元缺失發(fā)展中具有重要作用。神經(jīng)元興奮毒性最終引起大量鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。有研究認(rèn)為[10]，膽堿能神經(jīng)元缺失受到此過程影響。

AD發(fā)病相關(guān)的其他機(jī)制還包括氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、神經(jīng)炎癥反應(yīng)、血管疾病、突觸功能障礙、糖代謝紊亂等，尚未開發(fā)出相關(guān)的藥物，針對(duì)這些靶點(diǎn)的治療方案，多處于臨床實(shí)驗(yàn)階段。目前治療AD的藥物可以分為兩類，第一類膽堿酯酶抑制劑，代表藥物是多奈哌齊，卡巴拉汀和加蘭它敏，可以用于任何階段的AD癡呆;第二類NMDA受體拮抗劑，代表藥物是美金剛，被批準(zhǔn)用于中-重度AD癡呆。在病程的合適階段使用這些藥物，可增加患者及照料人員的生活質(zhì)量，但是無法改變疾病進(jìn)展或者是認(rèn)知功能衰退的速度。

2 AD的相關(guān)臨床實(shí)驗(yàn)

2.1抗淀粉樣蛋白治療? 根據(jù)淀粉樣蛋白瀑布假說，AD最早的表現(xiàn)是毒性老年斑塊，Aβ是老年斑塊形成的始動(dòng)因子，也是老年斑塊核中的核心成分，研究發(fā)現(xiàn)[11]，在AD癡呆癥狀出現(xiàn)前20年就已經(jīng)出現(xiàn)了Aβ。有研究發(fā)現(xiàn)[12]，Aβ誘發(fā)Tau蛋白過度磷酸化，然后通過微管運(yùn)輸?shù)姆绞剑瑢-Tau傳播至臨近的神經(jīng)元，最終導(dǎo)致大量神經(jīng)元死亡。采用這種原理開發(fā)的一類藥物就是Aβ單克隆抗體（被動(dòng)免疫療法）。最近，國(guó)外備受矚目的幾項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，這些藥物總體上有3種不同的作用靶點(diǎn)，分別為直接拮抗Aβ的單克隆抗或是作用于APP裂解的β或γ分泌酶。

2.1.1 Aβ單克隆抗體? Bapineuzumab是一種Aβ的單克隆抗體，于2007～2012年進(jìn)行了Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，用于治療輕到中度的AD患者，在ApoEε4攜帶者中可以降低淀粉樣蛋白聚集率。盡管開始時(shí)制定的治療目標(biāo)是改善認(rèn)知或者執(zhí)行功能，但卻無法證實(shí)該藥物有任何療效。另外一種單克隆抗體Solanezumab在2012年完成兩項(xiàng)Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)，用于治療輕到中度的AD患者，但無法達(dá)到預(yù)設(shè)的治療終點(diǎn)。Honig LS等[13]研究顯示，單克隆抗體Solanezumab治療患有較輕癥狀的AD患者，可輕微改善患者認(rèn)知功能;隨后的延長(zhǎng)研究中，對(duì)之前使用安慰劑的患者改用單克隆抗體Solanezumab，結(jié)果顯示兩組患者認(rèn)知功能評(píng)分的差異持續(xù)了2年左右，提示其療效有限，且單克隆抗體Solanezumab只是在安慰劑對(duì)照階段具有潛在的改善疾病的療效;其第三階段研究已經(jīng)于2019年完成，對(duì)AD所致輕度認(rèn)知障礙患者（MMSE評(píng)分20～26）使用單克隆抗體Solanezumab，結(jié)果顯示兩組患者在認(rèn)知功能療效方面無顯著差異。Aducanumab是最新的Aβ單克隆抗體臨床實(shí)驗(yàn)，在亞臨床和輕度AD患者中已經(jīng)獲得出較好的效果。Budd Haeberlein S等[14]研究通過對(duì)165例亞臨床和輕度AD患者中進(jìn)行了Ⅰ期臨床實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)藥物以劑量依賴的方式降低大腦中的Aβ，隨訪1年后進(jìn)行簡(jiǎn)易精神狀態(tài)評(píng)測(cè)（MMSE）和臨床癡呆評(píng)分，其結(jié)果同樣顯示以劑量依賴的方式減緩上述評(píng)分衰退，Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)即將展開。

2.1.2 β分泌酶? 降低大腦Aβ斑塊含量的方法是抑制裂解APP產(chǎn)生Aβ的酶。目前，正在開發(fā)多種藥物針對(duì)β分泌酶（BACE1），這是一種產(chǎn)生Aβ必不可少的一種酶。早期的BACE1抑制劑在臨床實(shí)驗(yàn)中沒有獲得有意義的結(jié)果，但Kennedy ME等[15]研究中藥物Verubecestat其可使大腦Aβ水平降低40倍，且在早期的臨床實(shí)驗(yàn)中顯示出良好的安全性。Jacobsen H等[16]聯(lián)合使用Aβ單克隆抗體和BACE1抑制劑的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其可顯著降低淀粉樣轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)的Aβ含量。目前在人體上進(jìn)行的聯(lián)合療法實(shí)驗(yàn)尚未開展，很多專家相信使用聯(lián)合療法可以清除Aβ，并最終取得AD治療的成功[17]。

2.1.3 γ分泌酶? Semagacestat是一種小分子量的γ分泌酶抑制劑，其臨床Ⅲ期實(shí)驗(yàn)有超過3000例的患者參與，相較于對(duì)照組，治療組認(rèn)知功能并沒有改善，且在較高劑量組中出現(xiàn)了認(rèn)知功能惡化的現(xiàn)象，因此該項(xiàng)實(shí)驗(yàn)于2010年已經(jīng)終止。Tarenflurbil是由NSAID類藥物氟比洛芬衍生開發(fā)的新藥，主要通過調(diào)節(jié)γ分泌酶降低Aβ水平。但在臨床Ⅲ期實(shí)驗(yàn)中，相比對(duì)照組，治療組在認(rèn)知和執(zhí)行功能的改善方面仍沒有效果。

2.2 Tau蛋白靶點(diǎn)治療? 過度磷酸化的Tau蛋白（P-Tau）是AD的病理特征神經(jīng)元纖維纏結(jié)的主要組成成分，很可能是AD癥狀的直接病因。目前，降低Tau蛋白的藥物也在研發(fā)中，臨床實(shí)驗(yàn)包括阻斷過度磷酸化，靶向穩(wěn)定微管和抑制Tau蛋白聚集。

鋰鹽和丙戊酸鹽可能通過抑制Tau蛋白磷酸化而起作用。一項(xiàng)Tau蛋白聚集抑制劑Methylthioninium的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)通過對(duì)輕度和中度AD患者中進(jìn)行50周治療，結(jié)果證實(shí)患者的認(rèn)知功能從治療中獲益，正計(jì)劃進(jìn)行Ⅲ期臨床實(shí)驗(yàn)[18]。很多不同的Tau蛋白疫苗在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中顯示出較高的安全性和有效性，Novak P等[19]研究采用抗Tau蛋白藥物治療AD患者，結(jié)果顯示其在首次人體試驗(yàn)中具有良好的安全性和免疫原性。針對(duì)Tau蛋白的其他多項(xiàng)早期實(shí)驗(yàn)在同時(shí)進(jìn)行中，結(jié)果尚未公布。

干擾AD發(fā)病基因或者是AD相關(guān)的mRNA的靶向治療策略是一種治療AD的新方法。反義寡核苷酸是一種長(zhǎng)度范圍在18～30個(gè)堿基對(duì)的多聚核苷酸，可以調(diào)節(jié)靶點(diǎn)mRNA的表達(dá)過程。反義寡核苷酸作用的靶位取決于目標(biāo)mRNA的堿基序列。通過設(shè)計(jì)合成特異性結(jié)合Tau蛋白mRNA的反義寡核苷酸，靶向降低Tau蛋白相關(guān)基因的表達(dá)豐度，可以對(duì)AD起到治療作用。目前基于干擾RNA原理開發(fā)的一種反義寡核苷酸藥物，正在進(jìn)行Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)，預(yù)計(jì)于2020年完成。

2.3神經(jīng)元回路? 對(duì)于一些以Aβ作為靶點(diǎn)的藥物大型臨床實(shí)驗(yàn)的失敗，其可能與異常的Aβ蛋白和AD發(fā)病有關(guān)，但是臨床癥狀的進(jìn)展更可能是由于神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的障礙所致。γ波是一種高頻率的腦電波，與整個(gè)大腦中神經(jīng)元間的信號(hào)傳遞有關(guān)。Iaccarino HF等[20]研究發(fā)現(xiàn)，在AD大鼠模型中用γ波刺激可以降低大腦中Aβ沉積，改善AD大鼠的記憶功能，該實(shí)驗(yàn)采用的是非侵入性的40 Hz光刺激，是一種可以興奮大鼠皮質(zhì)欲望區(qū)的波段;該種方法同時(shí)在進(jìn)行小規(guī)模的早期臨床實(shí)驗(yàn)，通過對(duì)AD患者采用視覺和聽覺刺激，但研究結(jié)果尚未公布。

3總結(jié)

AD是最常見的癡呆類型，其患病率及致殘率高、病程長(zhǎng)，醫(yī)療花費(fèi)較高，給家庭和社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。以淀粉樣蛋白瀑布效應(yīng)假說、Tau蛋白假說、膽堿能假說、興奮毒性的AD神經(jīng)退行性病理變化為主的靶向治療已成為臨床研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)。但目前可用的藥物其療效相對(duì)有限，因此需要開發(fā)出新的AD治療藥物。Aβ及Tau蛋白在AD的發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用，關(guān)于抗淀粉樣蛋白治療、Tau蛋白靶點(diǎn)治療及神經(jīng)元回路治療的研究正在臨床實(shí)驗(yàn)中，有望具有DMT療效，但是實(shí)驗(yàn)結(jié)果仍需要謹(jǐn)慎對(duì)待，其實(shí)驗(yàn)旨在為AD治療提供方向。

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收稿日期：2019-10-19;修回日期：2019-10-27

編輯/杜帆