慢性阻塞性肺疾病藥物治療研究

馬則勝

摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種最常見(jiàn)的慢性氣道疾病，其起病較為緩慢、病程較長(zhǎng)、病情遷延難愈，在早期沒(méi)有自覺(jué)癥狀。伴隨著病情的不斷發(fā)展，可出現(xiàn)終身不愈的慢性咳嗽，并在氣道、肺血管、肺實(shí)質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)炎癥應(yīng)激反應(yīng)，也會(huì)并發(fā)慢性呼吸衰竭、自發(fā)性氣胸、慢性肺源性心臟病等疾病，嚴(yán)重影響患者正常工作與生活質(zhì)量。目前，臨床針對(duì)COPD的治療仍以藥物為主，藥物治療的目標(biāo)在于改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量，延緩或減弱肺功能減退，預(yù)防和治療并發(fā)癥，提高存活率，避免或減少用藥副作用。因此，尋求合適的藥物治療方案來(lái)滿足COPD患者的臨床治療需求對(duì)于改善患者預(yù)后具有十分重要意義。本文通過(guò)對(duì)COPD致病機(jī)制、藥物治療方案作一綜述，旨在為臨床治療該疾病提供參考依據(jù)。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾病;藥物治療;致病機(jī)制

中圖分類號(hào)：R563.3? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.02.013

文章編號(hào)：1006-1959（2020）02-0047-03

Abstract：Chronic obstructive pulmonary disease （COPD） is one of the most common chronic airway diseases. Its onset is relatively slow， its duration is long， its condition is difficult to heal， and it has no conscious symptoms at an early stage. With the continuous development of the disease， a chronic cough that never heals， and inflammatory stress reactions in the airways， pulmonary blood vessels， and parenchyma can occur. Chronic respiratory failure， spontaneous pneumothorax， and chronic pulmonary heart disease can also occur and other diseases， which seriously affect patients' normal work and quality of life. At present， the treatment of COPD in the clinic is still mainly drugs. The goals of drug treatment are to improve clinical symptoms， improve quality of life， delay or weaken pulmonary function， prevent and treat complications， improve survival rate， and avoid or reduce side effects of medication. Therefore， it is very important to find a suitable drug treatment plan to meet the clinical treatment needs of patients with COPD. This article reviews the pathogenesis of COPD and drug treatment programs， and aims to provide a reference for clinical treatment of the disease.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease;Drug therapy;Pathogenic mechanism

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統(tǒng)疾病中的常見(jiàn)病與多發(fā)病，該病的患病率、復(fù)發(fā)率以及病死率均居高不下，且呈現(xiàn)出逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。COPD的特征是持續(xù)存在的呼吸系統(tǒng)癥狀和不完全可逆的氣流受限或阻塞，病理改變是慢性支氣管炎以及肺氣腫的病理變化，生理改變是持續(xù)氣流受限造成的肺通氣功能障礙，其往往肺臟和氣道對(duì)有關(guān)介質(zhì)的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[1，2]。調(diào)查顯示[3]，我國(guó)COPD總?cè)巳喊l(fā)病率為8.6%，其中40歲以上人群中發(fā)病率高達(dá)13.7%，在我國(guó)COPD是導(dǎo)致慢性呼吸衰竭以及慢性肺源性心臟病最常見(jiàn)的病因，在全部病例中的占比高達(dá)80%。目前，藥物治療是臨床針對(duì)COPD的主要方案，并已取得一定的效果。本研究主要從COPD致病機(jī)制及藥物治療方案作一綜述，旨在為臨床治療COPD提供參考。

1 COPD致病機(jī)制

COPD主要是多種環(huán)境因素與機(jī)體自身因素長(zhǎng)期相互作用的結(jié)果，致病機(jī)制尚無(wú)明確定論，主要和以下4方面有關(guān)：①炎癥機(jī)制：COPD的特征性改變是氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管出現(xiàn)慢性炎癥反應(yīng)，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞參與了COPD的發(fā)病進(jìn)程[4];②蛋白酶、抗蛋白酶失衡機(jī)制：蛋白酶增多或者抗蛋白酶不足會(huì)破壞肺部組織結(jié)構(gòu)，引發(fā)肺氣腫，繼而產(chǎn)生COPD[5];③氧化應(yīng)激機(jī)制：氧化應(yīng)激反應(yīng)會(huì)在氣道、肺血管、肺實(shí)質(zhì)內(nèi)引發(fā)炎癥反應(yīng)，加重COPD病情[5];④其他機(jī)制：自主神經(jīng)功能紊亂、營(yíng)養(yǎng)狀況不佳、氣溫驟然變化等會(huì)對(duì)COPD的發(fā)生和發(fā)展造成影響。

2藥物治療方案

2.1支氣管擴(kuò)張劑? 支氣管擴(kuò)張劑包括β2受體激動(dòng)劑、抗膽堿能藥物、茶堿類藥物等，其中β2受體激動(dòng)劑能夠高效地刺激呼吸道平滑肌細(xì)胞表面上的β2受體興奮性，激活酶系統(tǒng)，達(dá)到松弛支氣管平滑肌、改善支氣管痙攣、緩解氣流堵塞的效果[7];抗膽堿能藥物通過(guò)切斷M受體神經(jīng)通路，達(dá)到舒張支氣管平滑肌、抑制支氣管腺體的黏液生成的效果[8]。有研究表明[9]，在COPD患者中使用多索茶堿的療效顯著優(yōu)于氨茶堿，且不良事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。王聰穎等[10]研究中對(duì)照組給予氨茶堿舒張氣道、氨溴索化痰等對(duì)癥治療，戒煙組在此基礎(chǔ)上進(jìn)行戒煙干預(yù)，研究組在戒煙組基礎(chǔ)上給予沙美特羅替卡松粉吸入劑，結(jié)果顯示治療后3組患者臨床癥狀評(píng)分均低于治療前，研究組高于戒煙組和對(duì)照組，戒煙干預(yù)組高于對(duì)照組;且治療后肺功能指標(biāo)對(duì)比，研究組第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）均高于治療前，戒煙組較治療前無(wú)明顯變化，對(duì)照組的FEV1、FEV1/FVC低于治療前，表明吸煙COPD患者在戒煙時(shí)聯(lián)合吸入性皮質(zhì)激素和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑治療，可顯著改善其臨床癥狀、提升其肺功能。Rabe KF等[11]研究指出，使用β受體阻滯劑治療COPD安全性能較高，能夠有效改善患者的臨床癥狀，降低病死率，提高患者的生活質(zhì)量。張秀麗等[12]對(duì)COPD急性加重期患者實(shí)施長(zhǎng)效抗膽堿藥聯(lián)合β2受體激動(dòng)劑治療，治療后FEV1、FEV1/FVC%、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%）明顯高于治療前，且聯(lián)合組FEV1、FEV1/FVC%和FEV1%均高于單獨(dú)用藥組，表明將長(zhǎng)效抗膽堿藥（噻托溴銨）與β2受體激動(dòng)劑（沙美特羅替卡松吸入劑）聯(lián)合用于COPD急性加重期患者的臨床治療中，療效好于單獨(dú)使用噻托溴銨、沙美特羅替卡松吸入劑，聯(lián)合治療可以明顯提升患者肺功能、降低其炎癥水平。

2.2抗炎藥物? 抗炎藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、白三烯B4受體阻斷劑、磷酸二酯酶-4抑制劑（PDE-4）、抗氧化劑等。糖皮質(zhì)激素的治療氣道炎癥作用較強(qiáng)，包括吸入性糖皮質(zhì)激素以及全身性糖皮質(zhì)激素，且糖皮質(zhì)激素作為機(jī)體內(nèi)重要的一類調(diào)節(jié)分子，它對(duì)機(jī)體的發(fā)育、生長(zhǎng)、代謝以及免疫功能等起著重要調(diào)節(jié)作用，是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)最重要的調(diào)節(jié)激素，也是臨床上使用最為廣泛而有效的抗炎和免疫抑制劑。其中吸入性糖皮質(zhì)激素是目前控制氣道炎癥最有效的藥物，可供選擇的藥物有丙酸倍氯米松、布地奈德和氟替卡松，以定量氣霧劑、干粉劑或溶液吸入。趙洪達(dá)等[12]通過(guò)對(duì)吸入糖皮質(zhì)激素治療穩(wěn)定期COPD療效及對(duì)患者內(nèi)皮功能及生活質(zhì)量的影響進(jìn)行研究，結(jié)果顯示治療后，糖皮質(zhì)激素組FEV1、FEV1/FVC、PEF改善優(yōu)于常規(guī)組，且糖皮質(zhì)激素組血管內(nèi)終膜厚度（IMT）、阻力指數(shù)（RI）和血清內(nèi)皮素（ET-1）、血清可溶性細(xì)胞問(wèn)黏附因子（sIcam-1）低于治療前，中動(dòng)脈收縮期峰值血流速度（Vs）、舒張末期血流速度（Vd）高于治療前，呼出氣一氧化氮（NO）、生活質(zhì)量評(píng)分高于治療前。戢太兵等[13]通過(guò)對(duì)41例穩(wěn)定期COPD患者給予常規(guī)抗炎治療+吸入糖皮質(zhì)激素，結(jié)果顯示患者PEF、FEV1和FEV1/FVC等肺功能指標(biāo)均優(yōu)于治療前，sICAM-1及ET-1等內(nèi)皮功能指標(biāo)低于治療前，呼出氣NO水平及CAT評(píng)分均低于治療前。劉巍等[14]研究顯示，特布他林和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用藥治療COPD急性加重期患者的總有效率高于單獨(dú)特布他林治療，聯(lián)合用藥患者咳嗽、哮喘以及血?dú)庵笜?biāo)等均有顯著好轉(zhuǎn)，且不良反應(yīng)少?？傊?，吸入糖皮質(zhì)激素治療能夠顯著改善穩(wěn)定期COPD患者的肺功能，提升患者內(nèi)皮功能和生活質(zhì)量，減少呼出氣NO量。

白三烯受體阻斷劑通過(guò)拮抗半胱氨酸白三烯或多肽白三烯靶組織上的受體，緩解支氣管的應(yīng)激性和慢性炎癥病變，有效防治哮喘，代表藥物有孟魯司特和扎魯司特。屈磊等[15]研究表明，布地奈德聯(lián)合孟魯司特鈉組血清IL-6、IL-8、TNF-α較布地奈德組低，肺功能FEV1、FEV1/FVC高于布地奈德組。秦艷[16]研究表明，孟魯司特鈉能有效減輕COPD患者的炎癥癥狀，改善肺功能，療效較好。孟魯司特鈉作為一類非激素類抗炎藥，主要通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合半胱氨酰白三烯受體，進(jìn)而阻斷其活性而發(fā)揮作用，該藥可抑制白三烯引起的氣道平滑肌收縮和對(duì)氣道的致炎作用，還能減少由變應(yīng)原刺激所引起的氣道內(nèi)炎癥介質(zhì)的合成和釋放。PDE-4抑制劑通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)的環(huán)腺嘌呤核糖核酸（cAMP）的濃度來(lái)發(fā)揮其在哮喘和COPD中的抗炎作用。董苗[17]研究表明，羅氟司特治療COPD患者可以顯著改善患者的肺功能、減少COPD急性加重率，具有較好的安全性。羅氟司特作為磷酸二酯酶-4抑制劑的代表藥物，其對(duì)呼吸系統(tǒng)具有高效廣泛的抗炎活性，能夠抑制中性粒細(xì)胞氣道內(nèi)浸潤(rùn)及活化[18]?？寡趸瘎┦侵敢恍┠軌蛞种苹蛘哐泳徃呔畚锖推渌袡C(jī)化合物在空氣中熱氧化的有機(jī)化合物。嚴(yán)德斌等[19]研究表明，治療后，N-乙酰半胱氨酸（NAC）組血清IL-6、IL-8、TNF-α、CRP及CD8+均低于治療前及常規(guī)組，T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+和CD4+/CD8+及肺功能指標(biāo)FVC、FEV1、FEV1%和FEV1/FVC均高于治療前及常規(guī)組。NAC是一種修飾合成的氨基酸半胱氨酸（半胱氨酸天然存在于食物中，而NAC并沒(méi)有），在體內(nèi)，NAC被轉(zhuǎn)化為抗氧化劑-谷胱甘肽，其能幫助患者保持正常的免疫系統(tǒng)的功能，并具有抗氧化作用和整合解毒作用。趙曉風(fēng)[20]的研究表明，NAC輔助治療穩(wěn)定期COPD，能改善氣道炎癥以及氣道重塑指標(biāo)，利于遠(yuǎn)期控制病情、改善預(yù)后。

2.3抗菌藥物? COPD患者使用吸入糖皮質(zhì)激素大大增加患者的氣道細(xì)菌負(fù)荷以及患肺炎的概率，長(zhǎng)期或間歇性使用抗生素能有效預(yù)防COPD的惡化[21]。穩(wěn)定期的患者一般不需要使用抗生素，但是在患者出現(xiàn)白色黏痰、漿液泡沫性痰或者急性加重期痰量增多，有膿性痰，或者發(fā)熱時(shí)需使用抗菌類藥物。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是一類分子結(jié)構(gòu)中具有12～16碳內(nèi)酯環(huán)的抗菌藥物的總稱，其通過(guò)阻斷50s核糖體中肽酰轉(zhuǎn)移酶的活性來(lái)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，屬于快速抑菌劑。魏洋億[22]研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（紅霉素、阿奇霉素等）使用6～12個(gè)月，可有效預(yù)防COPD至少1次急性發(fā)作頻率，可明顯降低患者住院率，且大環(huán)內(nèi)酯類藥物不會(huì)增加患者不良反應(yīng)事件發(fā)生率。薛守斌等[23]研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能調(diào)節(jié)COPD患者的免疫功能。劉旭東等[24]研究顯示，他汀類藥物抑制RhoA/ROCK信號(hào)通路的激活進(jìn)程，并且有抗炎、抗氧化作用，聯(lián)合使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在抗菌的同時(shí)發(fā)揮抗炎作用，能明顯減弱COPD患者急性加重發(fā)作頻率。Lyon C等[25]研究中同樣得出預(yù)防性抗生素可用于降低COPD加重期的總發(fā)生率并延緩其發(fā)病的結(jié)論相符。

3總結(jié)

當(dāng)前針對(duì)COPD的的治療方案雖不能對(duì)病程的進(jìn)展實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)，但是可以通過(guò)規(guī)范化的藥物治療達(dá)到改善COPD患者肺功能，減輕炎癥反應(yīng)，減緩疾病發(fā)展的目的。臨床針對(duì)COPD的藥物治療方案，往往要考慮到患者處于穩(wěn)定期COPD還是加重期COPD。穩(wěn)定期COPD患者在給予支氣管擴(kuò)張劑、抗炎藥物聯(lián)合治療的同時(shí)，給予健康教育與管理，引導(dǎo)吸煙COPD患者或者因職業(yè)或粉塵、刺激性氣體引發(fā)的COPD患者戒煙或者脫離污染環(huán)境;針對(duì)加重期COPD患者，要在以上治療的基礎(chǔ)上增加抗菌藥物，必要時(shí)實(shí)施機(jī)械通氣治療。因此，在臨床實(shí)際治療過(guò)程中，應(yīng)根據(jù)患者的具體表現(xiàn)、病情嚴(yán)重程度，制定個(gè)體化的治療方案，以更好地改善患者的預(yù)后。

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收稿日期：2019-10-31;修回日期：2019-11-11

編輯/杜帆