普萘洛爾聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾治療不同分型嬰幼兒血管瘤療效觀察

李曉飛，陳峻江

1.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院(錦州 121000)；2.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(錦州 121000)

嬰幼兒血管瘤(Infantile hemangioma,IH)是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，多發(fā)于頭面頸部，約占60%以上，對患兒容貌影響較大[1]。根據(jù)瘤體侵及深度臨床上將IH分為淺表型、深部型和混合型三種類型，雖然IH具有自行消退的特點，但其發(fā)展具有不可預(yù)測性，最終消退程度也不一樣，在消退期還可出現(xiàn)瘢痕，皮膚萎縮、松弛等后遺癥，嚴(yán)重影響兒童的早期身心發(fā)育，因此目前主張對增殖期的IH積極干預(yù)治療，加速消退，減輕容貌損害[2-3]。目前公認(rèn)的一線治療藥物是非選擇性β受體阻滯劑，包括口服藥物普萘洛爾和外用藥物馬來酸噻嗎洛爾。近年來多項研究均證實與單一用藥相比，兩藥聯(lián)合治療IH可顯著提高臨床療效，并減少并發(fā)癥的發(fā)生[4-6]，但在臨床治療中其療效的個體差異較大，這種差異是否與IH臨床分型有關(guān)目前尚未見報道。本研究旨在通過觀察普萘洛爾聯(lián)合馬來酸噻嗎洛爾對不同分型IH的療效差異，為臨床選擇更合適的治療群體提供依據(jù)。

資料與方法

1 一般資料 選取2015年3月至2018年6月于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院就診的IH患兒146例作為研究對象，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)國際脈管畸形分類標(biāo)準(zhǔn)診斷為增殖期的嬰幼兒血管瘤；②未接受過任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并支氣管哮喘，嚴(yán)重呼吸道疾病，竇性心動過緩，Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯等用藥禁忌征者；②血管瘤表面有破潰、出血者；③合并肝腎功能異常，腎小球腎炎，甲狀腺功能異常者。入選患兒中男48例，女98例，年齡2～12個月，平均(4.5±5.3)個月，病變部位：頭頸部113例，軀干及四肢33例，病變面積1.0 cm×1.5 cm至4.0 cm×5.0 cm。根據(jù)血管瘤侵及深度將入選患兒分為淺表組38例(病變位于乳頭真皮層)，深部組59例(病變位于網(wǎng)狀真皮層或皮下組織)，混合組49例(病變同時具有淺表型和深部型血管瘤特點)。三組患兒在性別、年齡、病變部位、病變大小及用藥時間等方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究獲本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核并批準(zhǔn)，所有患兒家長均告知治療方案及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，征得患兒家長同意并簽署知情同意書。

2 治療方法 所有入選患兒治療前均行血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血鉀、心電圖、心臟彩超及生命體征檢查，并接受口服普萘洛爾和局部外用馬來酸噻嗎洛爾聯(lián)合治療，普萘洛爾每天口服劑量為1.0 mg/kg，間隔8 h，分3次口服，同時0.5%馬來酸噻嗎洛爾滴眼液用紗布濕敷于病灶區(qū)域，作用10～20 min，早晚各一次。開始治療后住院觀察3～5 d，若患兒能夠耐受，無明顯不適癥狀發(fā)生，則指導(dǎo)患兒家長出院后繼續(xù)治療。

3 隨 訪 用藥期間每月隨訪一次，隨訪時測量患兒心率、血壓等生命體征，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、血糖等指標(biāo)。觀察血管瘤大小、質(zhì)地和顏色變化，并拍攝血管瘤體照片，同時記錄瘤體局部不良反應(yīng)(皮膚紅腫、破潰、脫屑)和全身不良反應(yīng)(低血壓、心動過緩、睡眠障礙、腹瀉、氣喘等)發(fā)生情況。停藥指證：①連續(xù)治療1個月無改善或血管瘤加重；②瘤體完全消失；③出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)；④治療滿6個月。146例患兒均完成治療，用藥時間4～6個月，平均(5.1±1.3)個月。

4 療效評價指標(biāo) 治療2、4、6個月時由3位獨立于本研究的?？漆t(yī)師采用視覺模擬評分法(VAS)對治療前后的血管瘤進行評分。具體方法：在紙上畫一條20 cm的橫線，中間點為0，表示瘤體無任何變化，橫線的左端為-10，表示瘤體繼續(xù)生長至治療前的2倍，右端為+10，表示瘤體完全消失。分別根據(jù)瘤體顏色和大小變化給出-10至+10的評分，取三位醫(yī)師評分的平均分作為該患兒的VAS評分。另外于治療后6個月對血管瘤的整體消退效果進行評價，采用Achauer等[7]的分級標(biāo)準(zhǔn)：Ⅰ級為瘤體大小、皮損顏色降低<25%；Ⅱ級為瘤體大小、皮損顏色降低25%～50%；Ⅲ級為瘤體大小、皮損顏色降低51%～75%；Ⅳ級為瘤體大小、皮損顏色降低>75%，治療有效率為治療效果達到Ⅲ級及以上病占全部病例數(shù)的百分比。

結(jié) 果

1 三組患兒VAS評分比較 三組患兒治療2、4、6個月時瘤體顏色及大小VAS評分比較采用重復(fù)測量數(shù)據(jù)的方差分析，結(jié)果顯示治療期間三組患兒瘤體顏色及大小VAS評分均呈逐漸上升趨勢，不同時間點間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，其中淺表組上升幅度最大，混合組次之，深部組上升幅度最小，三組間變化趨勢比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，瘤體顏色及大小VAS評分在三組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，經(jīng)兩兩比較顯示治療4、6個月時淺表組和混合組瘤體顏色及大小VAS評分均顯著高于深部組(P<0.05)，見表1。

表1三組患兒VAS評分比較

注：與同治療時間的深部組比較，*P<0.05

2 三組患兒臨床療效比較 治療6個月后三組患兒血管瘤均不同程度縮小和變軟，淺表組有效率為89.5%，深部組有效率為64.4%，混合組有效率為87.8%，三組患兒治療后有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，經(jīng)兩兩比較顯示淺表組和混合組有效率均顯著高于深部組(P<0.05)，淺表組與混合組有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2三組患兒臨床療效比較[例(%)]

注：與深部組比較，*P<0.05

3 三組患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 三組患兒治療過程中均未出現(xiàn)低血壓、心動過緩、氣喘、空腹血糖降低、局部皮膚破潰、血常規(guī)及肝腎功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生，深部組3例患兒瘤體周圍出現(xiàn)脫屑，2例患兒出現(xiàn)輕度腹瀉，混合組2例患兒出現(xiàn)輕度腹瀉，淺表組1例患兒瘤體周圍出現(xiàn)脫屑，1例患兒出現(xiàn)輕度腹瀉，總體不良反應(yīng)發(fā)生率為6.2%，三組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

討 論

2008年Léauté-Labrèze等[8]首次報道應(yīng)用普萘洛爾治療IH取得成功以來大量臨床研究均證實非選擇性β受體阻滯劑治療IH安全有效，現(xiàn)已成為治療IH的一線藥物，其作用機制可能為減少血管內(nèi)NO釋放，促進血管收縮；抑制細(xì)胞增生及血管生成；誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡等[9-10]。馬來酸噻嗎洛爾是已知作用最強的非選擇性β受體阻滯劑，其作用效果是普萘洛爾的8倍，局部外用噻嗎洛爾聯(lián)合口服普萘洛爾治療IH可在作用途徑上相互協(xié)同，不僅提高臨床療效，還可適量減少普萘洛爾的口服劑量。近年來文獻報道聯(lián)合用藥的臨床有效率卻差異較大，從60%～90%不等[11-12]，分析原因可能與不同研究中IH臨床分型的構(gòu)成比不同有關(guān)。本研究基于病變侵及深度將IH分為淺表型、深部型和混合型，觀察聯(lián)合用藥對不同分型IH的療效差異，結(jié)果顯示不同臨床分型IH的臨床有效率存在顯著差異，其中淺表型有效率最高達89.5%，深部型最低為64.4%。

嬰幼兒在1歲之前皮膚屏障功能并未發(fā)育完全，有利于藥物的滲透吸收，淺表型和混合型IH均存在乳頭真皮層病變，皮損表淺[13]。馬來酸噻嗎洛爾利用其脂溶性的特性可以被皮膚快速吸收，到達病變部位[14]，加之來自血液循環(huán)普萘洛爾的協(xié)同作用，使淺表型和混合型IH獲得較好的治療效果。本研究根據(jù)視覺模擬評分動態(tài)評價不同分型IH的治療效果，結(jié)果顯示，淺表型和混合型IH患兒治療后顏色和大小VAS評分均快速升高，治療4個月后便顯著高于深部型患兒，淺表型和混合型IH治療6個月后臨床有效率也均顯著高于深部型IH。Danarti等[15]研究也認(rèn)為普萘洛爾和噻嗎洛爾聯(lián)合用藥對淺表型和混合型IH患兒的療效優(yōu)于深部型，與本研究結(jié)果一致。

深部型IH的增生期更長，深部異常的血管形成會造成局部缺氧，進一步促進血管新生，導(dǎo)致深部型IH的治療往往較淺表型和混合型困難[16]。局部外用噻嗎洛爾難以達到位于皮下組織的病灶，而且聯(lián)合用藥時減少了普萘洛爾的口服劑量，導(dǎo)致最終到達病灶發(fā)揮作用的藥量少于其它兩種類型的IH，因此聯(lián)合用藥對深部型IH的療效不佳。本研究中深部型患兒治療后顏色和大小VAS評分均上升緩慢，治療6個月后的臨床有效率顯著低于淺表型和混合型患兒。

嬰幼兒用藥不良反應(yīng)一直備受家長及社會的關(guān)注。Takechi等[17]研究發(fā)現(xiàn)嬰幼兒口服普萘洛爾不良反應(yīng)發(fā)生率與服藥劑量呈正相關(guān)，接受3 mg/(kg·d)劑量的嬰幼兒比1 mg/(kg·d)劑量的嬰幼兒發(fā)生腹瀉的幾率更高(分別為22.0%和14.0%)，氣道痙攣發(fā)生率也更高(分別9.0%和6.0%)。本研究聯(lián)合用藥中口服普萘洛爾劑量選擇了1 mg/(kg·d)的較低劑量，因此可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。同時外用噻嗎洛爾進入血液循環(huán)的藥量極少，除少數(shù)患兒局部發(fā)生脫屑和色素改變外，全身不良反應(yīng)罕見[18]。本研究中146例患兒聯(lián)合應(yīng)用普萘洛爾和噻嗎洛爾治療后總體不良反應(yīng)發(fā)生率為6.2%(9/146)，低于以往文獻報道中單藥治療的不良反應(yīng)發(fā)生率。張凱馳等[19]研究也認(rèn)為在局部外用馬來酸噻嗎洛爾的同時可以適量減少普萘洛爾的口服劑量，既可以提高療效，又能減少并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上所述，口服普萘洛爾聯(lián)合局部外用噻嗎洛爾治療IH具有較高的臨床療效，同時可以減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，但對不同分型IH的療效不盡相同，對淺表型和混合型IH的療效顯著，對深部型IH療效相對較低，臨床工作中應(yīng)根據(jù)患兒血管瘤的類型、深度等因素制定個體化治療方案，以獲得最佳治療效果。