普羅帕酮聯(lián)合普萘洛爾治療兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過速1 例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張 麗 李 筠 王健怡 肖婷婷 謝利劍 徐 萌

上海市兒童醫(yī)院 上海交通大學(xué)附屬兒童醫(yī)院心內(nèi)科（上海 200062）

兒茶酚胺敏感性多形性室性心動(dòng)過速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）是一種原發(fā)性心電疾病，以運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)誘發(fā)雙向型和/或多形性室性心動(dòng)過速為主要臨床特征，有效的抗心律失常治療是預(yù)防暈厥、猝死的關(guān)鍵[1]，但在兒童難治性CPVT患者中，抗心律失常藥物治療經(jīng)驗(yàn)有限。現(xiàn)報(bào)告1例應(yīng)用鹽酸普羅帕酮聯(lián)合普萘洛爾有效控制室性心動(dòng)過速發(fā)作的CPVT 患兒的臨床資料，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以提高對(duì)CPVT診治的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患兒，男，5歲2個(gè)月。因間歇性心前區(qū)不適8月余，運(yùn)動(dòng)時(shí)暈厥發(fā)作2次收入上海市兒童醫(yī)院?；純喝朐呵?個(gè)月出現(xiàn)間歇性心前區(qū)不適，表現(xiàn)為心悸、胸痛、胸悶、呼吸不暢，嚴(yán)重時(shí)伴口唇發(fā)紺，手腳冰涼，每次持續(xù)約1分鐘可自行緩解，運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)2次暈厥發(fā)作。曾查頭顱磁共振（MRI）、腦電圖、心臟超聲均無明顯異常。直立傾斜試驗(yàn)陰性。未予特殊處理，門診隨訪。隨訪過程患兒仍有間斷胸悶、心悸發(fā)作，多與運(yùn)動(dòng)有關(guān)。期間24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測示全程室性早搏264個(gè)，29 次成對(duì)室早，19 次陣室性心動(dòng)過速，部分呈多形性室性心動(dòng)過速，部分呈雙向性室性心動(dòng)過速。曾先后予利多卡因、美托洛爾等治療，癥狀未見明顯緩解。患兒既往史、個(gè)人史無特殊，無特殊用藥史，無家族史。入院體格檢查無陽性體征。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：血心肌酶譜、電解質(zhì)、甲狀腺功能、血串聯(lián)質(zhì)譜均無異常。心電圖示竇性心動(dòng)過緩伴不齊，QT 間期440 ms。24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖示平均心率67 次/min，室性早搏1136個(gè)，室早二聯(lián)律82陣，成對(duì)室早33陣，短陣室性心動(dòng)過速32陣（可見雙向和多形性室性心動(dòng)過速），竇性心率＞110 bpm即出現(xiàn)室性心律失常；無缺血性ST-T段改變（圖1）。超聲心動(dòng)圖示左室舒張末期內(nèi)徑增大3.8 cm（5 歲參考值為3.52 cm）、左室射血分?jǐn)?shù)70%。胸片示心胸比例49.5%。平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)：靜息期無心律失常，運(yùn)動(dòng)期出現(xiàn)室性心律失常（閾值為100次/min），隨著運(yùn)動(dòng)量增加每分鐘室早出現(xiàn)頻數(shù)逐漸增加，患兒出現(xiàn)胸悶癥狀后拒絕進(jìn)一步運(yùn)動(dòng)。心內(nèi)電生理檢查示常規(guī)及異丙腎上腺素維持下反復(fù)心房、心室刺激未誘發(fā)室性心律失常。

圖1 24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖檢查

經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理審核和家長知情同意，進(jìn)行二代基因測序。結(jié)果檢測到患兒RYR2基因的一個(gè)雜合突變c.6886G＞A（p.E2296K），結(jié)合父母檢測結(jié)果，表明該變異為新發(fā)突變（圖2）。

予普萘洛爾治療，初始為10 mg/次，每日3次口服，以后增加劑量為20 mg（早）、20 mg（中）、10 mg（晚）[3 mg/(kg·d)]口服治療，但患兒仍有間歇性心悸、面蒼表現(xiàn)，且24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖仍有室性早搏、部分呈短陣室性心動(dòng)過速表現(xiàn)。2 周后加用鹽酸普羅帕酮75 mg/次 [5 mg/(kg·次)]，q8h，住院觀察1周期間，患兒無心悸等不適，24 小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖顯示偶發(fā)室早，無成對(duì)室早及短陣室性心動(dòng)速。隨訪1年，患兒未再有類似運(yùn)動(dòng)后胸悶不適主訴。最近的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)顯示無室性心律失常。

圖2 患兒及父母RYR2 基因測序圖

2 討論

CPVT 是一種遺傳相關(guān)性心律失常，發(fā)病率約為1/10000，多發(fā)生于無器質(zhì)性心臟病、QT 間期正常的青少年[2,3]。CPVT遺傳方式分為常染色體顯性遺傳和常染色體隱性遺傳兩種，分別與編碼心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)鈣通道的RyR2基因突變和編碼肌漿網(wǎng)內(nèi)肌集鈣蛋白的CASQ2基因突變有關(guān)，55%左右CPVT患者可檢出RyR2基因突變，而CASQ2基因突變僅占1%[4-5]。本例患兒為RyR 2基因突變。在交感興奮的條件下，RyR 2通道和CASQ2蛋白功能異常可引起心肌細(xì)胞內(nèi)的鈣穩(wěn)態(tài)發(fā)生異常，繼而出現(xiàn)膜電位的劇烈震蕩和延遲后除極，是CPVT發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)。其中RyR2基因表達(dá)的RyR 2 通道主要分布在心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)上。RyR2基因突變患者運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)時(shí)體內(nèi)兒茶酚胺水平升高可使突變的RyR 2 通道出現(xiàn)過度過早開放，導(dǎo)致舒張期肌漿網(wǎng)大量鈣離子外漏。CASQ2編碼的肌集鈣蛋白位于心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)的終末池上，是一種鈣連接蛋白，能和大量的鈣結(jié)合。CASQ2基因突變干擾鈣離子和鈣連接蛋白的結(jié)合，從而在運(yùn)動(dòng)時(shí)引起游離鈣從肌漿網(wǎng)中滲漏[6]。

由于交感神經(jīng)對(duì)心室支配占有主導(dǎo)地位，CPVT患者主要表現(xiàn)為室性心律失常，首次出現(xiàn)癥狀的年齡在7～9歲。CPVT典型臨床特征：①心臟結(jié)構(gòu)多無異常；②靜息心電圖無明顯異常；③運(yùn)動(dòng)或情緒激動(dòng)等腎上腺素分泌增多時(shí)發(fā)生心律失常，心律失常多為典型的雙向性室性心動(dòng)速。對(duì)于臨床疑似CPVT患者除了必要的基因檢測外，心電檢測也是必須的[3]。

動(dòng)態(tài)心電圖、植入式環(huán)形記錄器等長程檢測有助于檢出CPVT。目前運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)被認(rèn)為是CPVT 重要的診斷方法[7]。運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中CPVT患者出現(xiàn)室性心律失常的心率閾值一般為120～130 次/min。隨著運(yùn)動(dòng)負(fù)荷量增加，室性心律失常發(fā)生的頻數(shù)逐漸增加，且由單發(fā)室早逐漸發(fā)展為成對(duì)室早、非持續(xù)性室性心動(dòng)過速，如果繼續(xù)運(yùn)動(dòng)最終可變成持續(xù)性室性心動(dòng)過速直至室顫。同時(shí)CPVT患者運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)誘發(fā)心律失常具有高度可重復(fù)性，可作為CPVT危險(xiǎn)分層及療效評(píng)估的重要手段[8]。本例患兒運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)癥狀，且心電檢查及基因檢查結(jié)果均明確為CPVT。

由于CPVT 的兒茶酚胺依賴性，去甲腎上腺素或腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)有助于CPVT 診斷。有研究認(rèn)為，藥物激發(fā)試驗(yàn)可以替代運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)，但有文獻(xiàn)報(bào)道腎上腺素激發(fā)試驗(yàn)靈敏度僅為28%，而心內(nèi)電生理檢查一般不能誘發(fā)心律失常[8-9]。

CPVT 的心律失常為極其惡性室性心律失常，可導(dǎo)致心臟猝死。植入型心臟復(fù)律除顫器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）為目前已明確的預(yù)防高危心律失常致心臟性猝死最重要的治療手段。但是CPVT植入ICD后，一旦心律失常發(fā)作引起適當(dāng)或不恰當(dāng)?shù)姆烹?，可以引起患者高度緊張導(dǎo)致兒茶酚胺釋放進(jìn)一步增多，進(jìn)而增加心律失常而再次觸發(fā)ICD放電，如此惡性循環(huán)導(dǎo)致心室電風(fēng)暴。由于CPVT 患者很大一部分為兒童，ICD的植入存在較高的電極扭曲、脫位、折斷發(fā)生率、不恰當(dāng)電治療發(fā)生率，目前認(rèn)為，CPVT 患者只有在最優(yōu)藥物治療無效下才考慮ICD植入，且即使植入ICD也需要予以優(yōu)化抗心律失常藥物治療[10-11]。

目前的基礎(chǔ)及臨床研究顯示，β 受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑和鈉通道阻滯劑具有一定的預(yù)防及治療CPVT惡性心律失常發(fā)作的作用。①β受體阻滯劑屬于II 類抗心律失常藥物，主要通過降低心率、在細(xì)胞水平直接拮抗兒茶酚胺從而抑制腎上腺素依賴的觸發(fā)活動(dòng)，目前是CPVT治療的首選用藥[12-13]。多推薦使用無內(nèi)源性擬交感活性的非選擇性劑型[14]，一般選用納多洛爾、普奈洛爾、美托洛爾等。研究證實(shí)，β受體阻滯劑對(duì)大多數(shù)CPVT 患者有效，經(jīng)治療后CPVT的惡性心臟事件發(fā)生率明顯下降[15]。研究顯示，治療劑量是影響預(yù)后的重要因素，CPVT患者需要長期、足量使用β受體阻滯劑，而運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)?zāi)芊裾T發(fā)心律失?？勺鳛樵u(píng)估β 受體阻斷劑治療療效和調(diào)整藥物劑量的標(biāo)準(zhǔn)[14-15]。β受體阻滯劑一般耐受性較好，但也可發(fā)生一些嚴(yán)重的不良反應(yīng)，多見于大劑量應(yīng)用時(shí)，如嚴(yán)重心動(dòng)過緩、房室傳導(dǎo)阻滯、氣道阻力增加、疲勞和精神憂郁等，所以通常建議給予患者可耐受的最大劑量[16]。②鈣通道阻滯劑屬于IV類抗心律失常藥物。盡管預(yù)防性應(yīng)用β受體阻滯劑，仍有30%的CPVT患者發(fā)生不同程度的心血管事件。研究發(fā)現(xiàn)，維拉帕米聯(lián)合β 受體阻滯劑治療可顯著降低CPVT 患者室性心動(dòng)過速發(fā)生率，增加患者的運(yùn)動(dòng)耐量[17]。維拉帕米不僅可選擇性阻斷L 型鈣通道，同時(shí)通過抑制RyR 2以減少通道的開放時(shí)間，抑制鈣庫超載誘導(dǎo)鈣釋放及其觸發(fā)的室性心律失常，其抗心律失常作用在CASQ2突變陽性患者中作用得到證實(shí)[18-19]。③鈉通道阻滯劑。自2009 年報(bào)道聯(lián)合使用氟卡胺成功控制心動(dòng)過速發(fā)作的2例CPVT后，近年來氟卡胺治療CPVT日益得到肯定[20]，但其作用機(jī)制尚未完全明確。氟卡胺為Ic類鈉通道阻滯劑，有研究認(rèn)為氟卡胺通過抑制Na+內(nèi)流，影響肌質(zhì)網(wǎng)Na+/Ca2+離子泵的交換從而阻滯致心律失常性的Ca2+離子流的形成[21]。也有研究認(rèn)為，氟卡胺抗CPVT心律失常的機(jī)制為其能通過不同途徑作用于RyR 2 離子通道，但這一理論仍存在爭議[22-23]。與β受體阻滯劑相比，氟卡胺抑制室性心律失常的同時(shí)對(duì)竇性心率影響較小，且患者大多對(duì)氟卡胺具有較好的耐受性。但氟卡胺治療濃度窗較窄，其治療劑量血藥濃度為200～1 000 ng/mL，血藥濃度在700～1 000 ng/mL可出現(xiàn)心臟或心臟外不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可導(dǎo)致致命性惡性心律失常。所以建議聯(lián)合β受體阻滯劑治療，以增加療效及減少不良反應(yīng)[24]。目前氟卡胺尚未引入國內(nèi)。研究顯示，鈉通道阻滯劑中只有氟卡胺、普羅帕酮具有抑制RyR2通道的功效[25]，并得到相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)的支持[26]。普羅帕酮不僅可明顯抑制RyR2通道開放，而且在CASQ2敲除轉(zhuǎn)基因CPVT小鼠心肌細(xì)胞中，普羅帕酮能抑制自發(fā)性鈣滲漏作用。普羅帕酮也曾運(yùn)用于1例傳統(tǒng)治療無效的RyR2基因突變的CPVT患兒，并顯示安全有效[25]。有關(guān)普羅帕酮治療CPVT的臨床研究報(bào)道較少，但普羅帕酮為我國常用抗心律失常藥物，對(duì)β受體阻斷劑等傳統(tǒng)治療效果不佳的CPVT患者，普羅帕酮可能可以作為治療CPVT有希望的替代或聯(lián)合用藥藥物。