兒童大動脈炎1 例報(bào)告

張?jiān)律?李峻峰 鄢素琪 湯建橋 吳 智 李 紅 周儷姍 張林利 熊小麗 李建軍

1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科（湖北武漢 430016）；2.青島婦女兒童醫(yī)院中醫(yī)科（山東青島 266034）；3.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢同濟(jì)醫(yī)院放射科（湖北武漢 430030）

兒童期起病的多發(fā)性動脈炎（Takayasu’s arterities，TA）臨床較為罕見。由于TA發(fā)病早期的臨床表現(xiàn)非特異性，無特異性的癥狀及敏感的生物標(biāo)記物，故而難以確診，常在出現(xiàn)不同程度的缺血性表現(xiàn)，甚至危及生命時(shí)，才能最終明確病因。TA 診斷困難，潛伏期漫長，而且在全球范圍內(nèi)，TA的診斷標(biāo)準(zhǔn)及評估其活動度的資料仍極度欠缺[1-2]。本文回顧分析1 例以發(fā)熱、咳嗽起病的TA患兒的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討TA的臨床特點(diǎn)。

1 臨床資料

患兒，女，7歲，以間斷發(fā)熱1月余、咳嗽10余天收住武漢兒童醫(yī)院?；純河谌朐呵?個(gè)多月出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，體溫波動在36.0～ 39.4 ℃，偶訴頭痛、胸痛、腹痛，可自行緩解，無嘔吐，無抽搐，無皮疹，無關(guān)節(jié)疼痛等。入院前十天出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，偶見呼吸急促，病程中有咯血2次。入院前在當(dāng)?shù)囟啻巫≡?，考慮發(fā)熱待查：結(jié)核感染？肺炎、中度貧血。間斷予抗感染治療1個(gè)月后仍有發(fā)熱。患兒既往體健，無特殊疾病史。

入院體格檢查：神清，貧血貌，收縮壓/舒張壓（SBP/DBP）：102/54 mmHg；頸部可觸及數(shù)枚約1.5 cm×1.0 cm的腫大淋巴結(jié)，腹股溝可觸及2個(gè)約1.0 cm×0.8 cm的腫大淋巴結(jié)，表面光滑，活動度可，無壓痛；咽部無充血；心律齊，心音有力；雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；腹軟，無壓痛及反跳痛，未觸及包塊，肝右肋下4 cm、質(zhì)軟，脾左肋下1.5 cm、質(zhì)軟。

入院實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞（W B C）15.08×109/L，紅細(xì)胞（RBC）2.99×1012/L，血紅蛋白（HGb）67 g/L，血小板（PLT）427×109/L，中性粒細(xì)胞0.687，淋巴細(xì)胞0.136。大小便常規(guī)無異常。血沉94 mm/h，降鈣素原0.619 ng/mL，超敏C反應(yīng)蛋白153.00 mg/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）148 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）77 U/L；腎功能、心肌酶譜、電解質(zhì)、血脂、鐵蛋白、血糖、鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白均無異常；呼吸道病原體9項(xiàng)、細(xì)小病毒抗體、EB病毒、巨細(xì)胞病毒抗體、鏈球菌、肥達(dá)反應(yīng)、骨髓細(xì)胞學(xué)、腫瘤標(biāo)志物、兒茶酚胺定性實(shí)驗(yàn)、結(jié)核檢測、真菌實(shí)驗(yàn)，曲霉菌實(shí)驗(yàn)、寄生蟲檢查、腦脊液檢查均陰性；抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗核抗體、類風(fēng)濕因子、免疫全套、細(xì)胞免疫學(xué)均正常。骨髓培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、血培養(yǎng)、腦脊液培養(yǎng)均無異常。肺部CT 示右肺上葉肺炎。頭部磁共振成像（MRI）未見明顯異常。腹部CT示肝脾大，肝左葉點(diǎn)線樣高密度灶，可能考慮肝內(nèi)膽管或結(jié)石。彩色多普勒超聲心動圖無異常?？瘸鑫锊±頇z查：送檢主要為血凝塊，其中可見少許鱗狀上皮、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及細(xì)菌團(tuán)塊，細(xì)胞形態(tài)未見明顯異常。入院診斷考慮：發(fā)熱原因待查，血液系統(tǒng)疾??？風(fēng)濕免疫性疾?。?/p>

入院后予去甲萬古霉素加美羅培南治療5 天，仍有反復(fù)發(fā)熱，炎癥指標(biāo)無下降，更換為利奈唑胺加阿米卡星，加強(qiáng)抗感染治療4天，但發(fā)熱仍無好轉(zhuǎn)，伴貧血進(jìn)行性加重?？紤]患兒為非感染性疾病，如淋巴瘤，或結(jié)締組織疾病。入院第10 天完善正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）檢查：頸、胸、上腹部多發(fā)大血管代謝增高，不除外血管炎性病變可能；雙腎實(shí)質(zhì)代謝彌散增高；雙側(cè)頸部、腋窩、縱隔、腸系膜、腹膜后區(qū)及雙側(cè)腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)，部分稍大伴代謝輕度增高，考慮淋巴結(jié)炎可能性大；雙側(cè)肱骨近段及股骨骨髓腔內(nèi)代謝增高；脾臟形態(tài)增大，代謝不高；心腔及大血管密度降低；全身其余探測部位未見明顯惡性腫瘤病變征象；雙肺模糊片影（右肺為著），代謝不高；右肺下葉小結(jié)節(jié)，代謝不高；前縱隔胸腺顯影；肝左葉鈣化或肝內(nèi)膽管結(jié)石，肝左葉囊腫；膽囊結(jié)石；盆腔內(nèi)少量積液。根據(jù)PET檢查診斷考慮血管炎性疾病。入院第10天，抗生素降級為頭孢西丁鈉并加用甲基潑尼松龍5 mg/(kg·d)，患兒次日體溫逐漸降至正常。甲基潑尼松龍治療5天后減量至3 mg/(kg·d)，復(fù)查血常規(guī)WBC 26.80×109/L，RBC 3.95×1012/L，Hb 93 g/L；ALT 240 U/L，AST 46 U/L；超敏C-反應(yīng)蛋白（hsCRP）22 mg/L，降鈣素原（PCT）0.329 ng/mL，血沉90 mm/h。減量當(dāng)天家長簽字要求回當(dāng)?shù)刂委煟純杭议L自行在家減量至停藥。

出院20 天后患兒因高熱不退，伴咯血1 次，高血壓145/86 mmHg，收住武漢同濟(jì)醫(yī)院。

入院后行胸腹主動脈造影及肺動脈血管造影示右頸總動脈管壁增厚（圖1A）；右肺動脈閉塞、肺動脈干增粗（圖1 B）；右腎動脈起始部狹窄（圖1 C）；肝總動脈、腸系膜上動脈粗細(xì)不均；腹主動脈粗細(xì)不均。行血管造影后明確診斷為TA。

確診當(dāng)天，甲基潑尼松龍連續(xù)沖擊3天（500 mg，25 mg/kg），第4天環(huán)磷酰胺沖擊700 mg、環(huán)孢素及降壓藥對癥治療，入院1個(gè)月后行右腎動脈球囊擴(kuò)張術(shù)。手術(shù)后1 周，再次環(huán)磷酰胺沖擊。術(shù)后半個(gè)月患兒病情好轉(zhuǎn)出院，出院時(shí)血壓110/67 mmHg，體溫正常，CRP32.4 mg/L，HGb 114 g/L。出院后繼續(xù)口服醋酸潑尼松片35 mg/次，隔日一次，及環(huán)孢素等對癥藥物。3個(gè)月后復(fù)診，患兒肺間質(zhì)改變較前明顯好轉(zhuǎn)（圖2）。

圖1 患兒血管造影表現(xiàn)

圖2 患兒肺部CT 表現(xiàn)

2 討論

TA 是一種慢性進(jìn)行性的非特異性肉芽腫性的大血管炎性病變，主要侵犯主動脈及其主要分支如頸動脈、椎動脈、鎖骨下動脈，肺動脈、冠狀動脈，外周動脈如腋動脈、肱動脈、股總動脈和股淺動脈等也可受累[3-4]。TA早期主要因受累動脈的全層慢性炎癥及中內(nèi)膜彈力纖維和平滑肌的廣泛破壞，引起動脈全層的非特異性炎癥而致，隨著病程進(jìn)展，動脈管壁出現(xiàn)廣泛的不規(guī)則纖維化，管腔內(nèi)形成不規(guī)則狹窄閉塞、擴(kuò)張甚至形成動脈瘤而出現(xiàn)臨床癥狀[5]。TA 患者在發(fā)病早期或者復(fù)發(fā)初期并無特異性的表現(xiàn)，而是表現(xiàn)為全身性的癥狀，急性發(fā)作或隱匿起病，如發(fā)熱、厭食、體質(zhì)量減輕、頭痛、胸痛、肌痛、頸痛（血管性疼痛）、全身不適等，當(dāng)特征性的類似跛行、高血壓、無脈癥、血管雜音、脈壓差或上肢動脈搏動不對稱等局部癥狀和體征出現(xiàn)后，全身癥狀逐漸減輕或消失[6]。兒童期TA 臨床特征的表現(xiàn)各不相同，高血壓、頭痛、體質(zhì)癥狀和發(fā)燒是最為常見的表現(xiàn)，而高血壓的嚴(yán)重程度和血管受累程度是決定大多數(shù)預(yù)后的關(guān)鍵因素[7]。雖然大多數(shù)患者出現(xiàn)CRP 和血沉等炎癥反應(yīng)物升高，對活動性TA的敏感性很高，但缺乏特異性，導(dǎo)致診斷和治療的延誤。巴西的多中心研究發(fā)現(xiàn)，26.8%TA有誤診，其中最常見的是主動脈縮窄及風(fēng)濕熱，其次是肢體疼痛、脊柱關(guān)節(jié)病、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、脊髓動靜脈畸形、多動脈炎、不明原因發(fā)熱。而確診的TA患兒中15.5%伴有其他相關(guān)疾病，如肺結(jié)核、風(fēng)濕熱、克羅恩病、普瑞德威利病、糖尿病、煙霧病和原發(fā)性免疫缺陷[8]。

TA發(fā)病機(jī)制及病因尚未明確，目前主要考慮與細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常有關(guān)，但也可能為分子和遺傳異常造成，主要有內(nèi)分泌學(xué)說、自身免疫學(xué)說及遺傳學(xué)說三種[9]?；颊甙l(fā)病年齡多在16～40歲，30歲以前約占90%，育齡期女性多見，男女比例約1:4，多見于成人，兒童少發(fā)，全球均有發(fā)病，大多數(shù)來自東亞國家（包括印度、日本、韓國）和中東國家（如土耳其）的患者都存在種族傾向[10-13]。

TA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，針對年齡＜18歲的兒童，歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟、歐洲兒科風(fēng)濕病協(xié)會和兒童風(fēng)濕病國際臨床試驗(yàn)組織在2008 年安卡拉會議提出了兒童期診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]，即包括主動脈或其主要分支和肺動脈的血管造影異常的基礎(chǔ)上符合以下5 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)之一可診斷：①脈搏減弱或消失；②血壓差異常；③血管雜音；④高血壓；⑤急性期炎癥反應(yīng)物增高，包括血沉＞20 mmHg或CRP高于正常值。特別需指明的是，除了傳統(tǒng)的血管造影方法，磁共振血管造影、CT血管造影、多普勒超聲可用于單獨(dú)或聯(lián)合診斷該病，氟脫氧葡萄糖（FDG）PET 成像技術(shù)近年來也用于檢測血管的解剖異常和疾病活動[15]。

TA 的治療以皮質(zhì)類固醇減少炎癥反應(yīng)開始，常需要1至2年時(shí)間以確保適當(dāng)?shù)募膊≈委焄16]。在60%的患者中能誘導(dǎo)緩解，但在類固醇逐漸減量期間，大多數(shù)患者(＞50%)會復(fù)發(fā)。有研究也證實(shí)，僅用潑尼松進(jìn)行疾病控制的病例并不多見(≤20%)，且大多數(shù)患者(66%～ 84%)需要其他免疫抑制劑[17]。因此，TA患者需要同時(shí)使用保留類固醇的免疫抑制劑，即使停用或減少類固醇，也必須在維持階段繼續(xù)使用而免疫抑制劑常作為輔佐治療，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用來緩解炎癥，最常用的免疫抑制藥為甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和環(huán)磷酰胺等[18]。除此之外，多個(gè)病例系列和觀察性研究支持使用，抗腫瘤壞死因子(TNF)藥物，特別是英夫利昔單抗，治療那些使用逐漸減少的類固醇和/或添加非生物免疫抑制劑后復(fù)發(fā)的患者[19]。外科治療也是治療TA 的一個(gè)選擇，但應(yīng)用局限于有癥狀的器官缺血或危及生命的動脈瘤形成，主要適應(yīng)證為：難治性高血壓與腎動脈狹窄、主動脈疾病包括收縮和升主動脈擴(kuò)張主動脈瓣反流、缺血性心臟病、supra-aortic 疾病與腦缺血、腸系膜缺血、嚴(yán)重limb-threatening跛行和動脈瘤修復(fù)[20]。

本例患兒以發(fā)熱起病，伴炎癥反應(yīng)物增高，如血沉、CRP等明顯升高，抗生素治療無效，行PET-CT檢查后考慮血管炎予以單用糖皮質(zhì)激素，體溫穩(wěn)定后即減量，但家屬自行停藥。本例患兒發(fā)病早期的血壓無異常，再次發(fā)熱后出現(xiàn)高血壓的特異性癥狀，故而行血管造影，并獲得明確診斷。本例患兒明確診斷后根據(jù)病情予內(nèi)科治療（糖皮質(zhì)激素和甲氨蝶呤）及外科手術(shù)相結(jié)合治療，出院時(shí)激素逐漸減量，半年內(nèi)未再復(fù)發(fā)，但仍需進(jìn)行長期隨訪。

綜上，兒童TA少見。血管造影是TA診斷金標(biāo)準(zhǔn)，是明確病變性質(zhì)、部位、范圍，以及制定手術(shù)方案的主要依據(jù)。但在TA早期，病變還沒有發(fā)展到血管狹窄時(shí)，血管造影難以明確診斷，超聲、MRI、CT 血管三維重建，PET-CT有助早期診斷。