基于關(guān)聯(lián)規(guī)則和因子分析挖掘中醫(yī)外治惡性腹水用藥配伍規(guī)律

王貴 于然 婁彥妮

[摘要] 目的 探討中醫(yī)外治惡性腹水的用藥規(guī)律。 方法 以“惡性腹水”“中醫(yī)外治”為主題詞，對(duì)中國知網(wǎng)、萬方、維普自建庫至2019年6月的數(shù)據(jù)庫資源進(jìn)行全面檢索，納入中醫(yī)外治惡性腹水的方藥，進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析聚類及因子分析。 結(jié)果 共搜集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的方劑73首，其中使用頻數(shù)≥10的高頻藥物共20味，其中桂枝（35次）、黃芪（32次）、甘遂（31次）、牽牛子（28次）、茯苓（25次）、莪術(shù)（22次）最為常用，以溫性藥、苦味藥居多，多歸于脾、肺經(jīng)。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析發(fā)現(xiàn)支持度>16%的藥對(duì)組合共8個(gè)，提升度>3的藥對(duì)組合共17個(gè)，聚類分析可歸為4大類，因子分析提取10個(gè)公因子。 結(jié)論 惡性腹水的外治用藥以溫陽益氣、利水滲濕為主，配以活血化瘀藥。

[關(guān)鍵詞] 惡性腹水;中醫(yī)外治;關(guān)聯(lián)規(guī)則;用藥規(guī)律;因子分析

[中圖分類號(hào)] R572? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）02（c）-0157-05

[Abstract] Objective To explore the medication rules of external treatment of traditional Chinese medicine for malignant ascites. Methods Taking “malignant ascites” and “external treatment of traditional Chinese medicine” as the theme words， comprehensive search of the database of CNKI， Wanfang and VIP from its inception to June 2019 was conducted. The formulas of external treatment of traditional Chinese medicine for malignant ascites were included and the association rule， clustering and factor analysis were carried out. Results A total of 73 prescriptions meeting the inclusion criteria were collected， among which 20 high-frequency drugs with frequency ≥ 10 were used， including Cinnamon （35 times）， Astragalus （32 times）， Kansui （31 times）， Petunia （28 times）， Poria （25 times）， Curcuma （22 times） were the most commonly used， most of which were warm drugs and bitter drugs， mostly attributed to spleen and lung meridian. Association rule analysis found that there were 8 drug pair combinations with support > 16% and 17 drug pair combinations with promotion > 3. Cluster analysis can be classified into 4 categories， and factor analysis extracted 10 common factors. Conclusion The principle of external treatment of malignant ascites is mainly “warming yang and benefiting qi”， “benefiting water infiltration and dampness”， and “promoting blood circulation and removing blood stasis”.

[Key words] Malignant ascites; External treatment of traditional Chinese medicine; Association rules; Medication rules; Factor analysis

惡性腹水是晚期腫瘤病程中常見的并發(fā)癥，多見于卵巢癌、肝癌、結(jié)直腸癌、胃癌等，發(fā)生率高，預(yù)后差，平均生存期約20周。惡性腹水可引起難以忍受的腹脹、腹痛、胸悶、憋氣、少尿等壓迫癥狀，且具有反復(fù)、量大的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。治療方法多采用利尿劑、腹腔穿刺放液、腔內(nèi)熱灌注化療，對(duì)于晚期一般狀況較差的患者常難以耐受[1]。中醫(yī)外治法以其創(chuàng)傷小、高效低毒的特點(diǎn)，在改善惡性腹水患者腹脹、增加尿量、增強(qiáng)體質(zhì)及提高治療耐受性等方面發(fā)揮了優(yōu)勢(shì)作用，能有效地減輕晚期腫瘤患者的痛苦，提高其生活質(zhì)量[2]。目前對(duì)于中醫(yī)外治惡性腹水未見標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，臨床存在多種治療思路及眾多外治惡性腹水方劑[3]。本研究旨在通過對(duì)建庫以來文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫內(nèi)的中醫(yī)外治惡性腹水的方劑進(jìn)行收集整理，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則及聚類、因子分析，挖掘中醫(yī)外治惡性腹水的遣方用藥規(guī)律，分析辨證治療思路，為臨床中醫(yī)外治腫瘤選方用藥提供指導(dǎo)與參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

所收集的文獻(xiàn)資料來源于中國知網(wǎng)、萬方、維普等數(shù)據(jù)庫，自建庫至2019年6月的數(shù)據(jù)庫資源，以“惡性腹水”“癌性腹水”“惡性腹腔積液”和“中醫(yī)外治”為關(guān)鍵詞，檢索相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

選擇采用中藥外敷、膏劑、貼劑、涂抹等外治劑型與方法治療惡性腹水的臨床研究，包括隨機(jī)對(duì)照研究、個(gè)案報(bào)道、系列報(bào)道等，排除重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，剔除基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究、綜述、會(huì)議論文、無具體藥物組成、采用中藥口服治療等文獻(xiàn)。最終從初篩的319篇中進(jìn)一步篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)73篇。

1.3 數(shù)據(jù)處理

藥物名稱、性味歸經(jīng)等均參照《中國藥典》[4]2015年版做規(guī)范處理，如“薏仁米”“生苡仁”均歸為“薏苡仁”。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

將符合標(biāo)準(zhǔn)的73首方劑中的中藥逐一輸入Excel 2017，建立中藥治療惡性腹水的數(shù)據(jù)庫，對(duì)納入的全部中藥分布情況進(jìn)行分析，使用R語言3.6.0“arules”包的Apriori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，使用SPSS clementine 12.0進(jìn)行中藥網(wǎng)絡(luò)關(guān)系可視化圖構(gòu)建[5]，使用SPSS Statistics 20.0軟件進(jìn)行聚類及因子分析[6-7]。

2 結(jié)果

2.1 常用中藥使用情況

經(jīng)過全面檢索，參照納排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入方劑73首，文獻(xiàn)檢索篩選流程見圖1。將文獻(xiàn)中提取的73首方劑中的全部中藥進(jìn)行計(jì)數(shù)排序，結(jié)果顯示共涉及115味中藥，累計(jì)出現(xiàn)頻次654次。其中使用頻數(shù)≥20次的高頻藥物共9味中藥，累計(jì)出現(xiàn)215次。分別是桂枝（35次）、黃芪（32次）、甘遂（31次）、牽牛子（28次）、茯苓（25次）、莪術(shù)（22次）、大腹皮（22次）、冰片（21次）、豬苓（20次）。使用頻次≥10次的20味中藥見表1。

2.2 用藥性味和歸經(jīng)分布情況

根據(jù)2015版《中國藥典》[4]分類標(biāo)準(zhǔn)，將使用頻數(shù)≥5的高頻藥物進(jìn)行性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析，同一味藥物的不同性味歸經(jīng)均計(jì)入在內(nèi)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見圖2。用藥按四氣頻次最高的是溫性藥，其次是寒性藥;藥物按五味分析示，以苦味藥居多，其次為辛味藥;多數(shù)藥物歸于脾、肺經(jīng)，以及心、肝、腎經(jīng)。

2.3 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

對(duì)于使用頻數(shù)≥10次的20味中藥，進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小置信度為0.8，產(chǎn)生4925條規(guī)則，見圖3。全部藥物組合的提升度都>1，說明這些藥物組合在統(tǒng)計(jì)學(xué)上均有意義[5]。其中支持度>16%的藥對(duì)組合共8個(gè)，將其按降序排列見表2。篩選出提升度>3的核心藥對(duì)組合共17個(gè)，將其按降序排列，結(jié)果見表3。對(duì)出現(xiàn)頻率較高的20味藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖構(gòu)建（圖4）。從關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖中可以看出桂枝、澤瀉、大腹皮、黃芪、豬苓、大黃、甘遂間連線較粗，代表其關(guān)聯(lián)程度強(qiáng)。

2.4 高頻藥物聚類分析

對(duì)使用頻數(shù)≥10次的20味中藥進(jìn)行聚類分析，見圖5，可分為四大類，第一大類分為3小類，第1小類，白術(shù)、澤瀉、茯苓、大腹皮、豬苓，主要為利水滲濕類藥;第2小類，車前子、薏苡仁、紅花、桃仁、莪術(shù)，主要為利水滲濕及活血化瘀功效的藥物;第3小類，大黃、芫花、椒目、細(xì)辛、附子，除大黃瀉下攻積，芫花瀉水逐飲主通利前后水道外，其余主要為溫陽通絡(luò)功效的藥物。第二大類：桂枝、黃芪，經(jīng)典的藥對(duì)組合，具有補(bǔ)氣溫通功效。第三大類：甘遂、牽牛子，峻下逐水類藥。第四大類：冰片，為具有透皮作用的藥物。

2.5 高頻藥物因子分析

對(duì)頻數(shù)≥10次的20味高頻藥物進(jìn)行因子分析，經(jīng)檢驗(yàn)KMO統(tǒng)計(jì)量為0.595，Bartlet球形檢驗(yàn)，P值為0.000，適合因子分析。采用主成分分析法，初始特征值>1的成分6個(gè)，累計(jì)貢獻(xiàn)率68.153%，因此抽取公因子10個(gè)，因子累計(jì)貢獻(xiàn)率共84.363%，表示可以涵蓋大部分信息，通過具有Kaiser標(biāo)準(zhǔn)化的四分旋轉(zhuǎn)法得到旋轉(zhuǎn)成分矩陣圖，把藥物歸入其貢獻(xiàn)值最高的公因子內(nèi)，選取載荷系數(shù)絕對(duì)值>0.3的變量，可得到因子1：桂枝、茯苓、白術(shù)、澤瀉，系為《傷寒論》之五苓散方，功用利水滲濕，溫陽化氣;因子2：黃芪、莪術(shù)、桃仁，活血化瘀類;因子3：豬苓、茯苓，利水滲濕類;因子4：黃芪、椒目、細(xì)辛，益氣溫陽類;因子5：大黃、芫花;因子6：桂枝、附子，溫陽通經(jīng)類;因子7：桃仁、紅花，活血化瘀類;因子8：冰片、車前子;因子9：大腹皮、澤瀉;因子10：牽牛子、甘遂。因子5、8、9、10可歸為峻下逐水類。

3 討論

惡性腹水屬中醫(yī)“臌脹”范疇，《諸病源候論》中述：“水癥者，由經(jīng)絡(luò)痞澀，水氣停聚，在于腹內(nèi)，大小腸不利所為也?！逼洳C(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證，以肺、脾、肝、腎虛為本，濕濁、痰飲、瘀血內(nèi)停為標(biāo)[8]。清代吳師機(jī)《理瀹駢文》中述“外治之理，即內(nèi)治之理，所異者，法耳”，故外治亦應(yīng)辨證選藥，吳師機(jī)曾以“十臌取水膏”外敷逐水，至今各醫(yī)家報(bào)道了很多外治惡性腹水的方藥，各有其獨(dú)到見解，但對(duì)于此癥仍未見統(tǒng)一證型分類標(biāo)準(zhǔn)及用藥指導(dǎo)原則。

本研究通過對(duì)文獻(xiàn)所涉及的115味中藥出現(xiàn)頻次分析，發(fā)現(xiàn)最常用的中藥為桂枝、黃芪、甘遂、牽牛子、茯苓、莪術(shù)等，分別為宣肺解表藥、補(bǔ)氣藥、峻下逐水藥、利水滲濕藥、破血消癥藥，所用藥物多歸于脾、肺經(jīng)，以及心、肝、腎經(jīng)，以溫藥為主，亦不乏寒藥的使用，苦味藥居多，與苦溫燥濕理論相符，其用藥符合本病以肺脾腎虧虛為本、氣血瘀互結(jié)為標(biāo)的病機(jī)?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪甲苷能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤新生血管形成從而抑制惡性腹水形成[9]。牽牛子、車前子有明顯的利尿作用，能夠降低腎髓質(zhì)水通道蛋白的表達(dá)[10-11]。溫?zé)犷愃幹T如椒目有促進(jìn)透皮吸收的功用[12]。

通過關(guān)聯(lián)規(guī)則散點(diǎn)圖發(fā)現(xiàn)，規(guī)則的支持度均較低，提示組方相對(duì)分散、多樣，其中一些規(guī)則的提升度較高，提示有些用藥間具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)性。據(jù)支持度降序排列，發(fā)現(xiàn)白術(shù)-茯苓、白術(shù)-桂枝、黃芪-薏苡仁多搭配使用，白術(shù)具益氣健脾、燥濕利水功效，黃芪補(bǔ)氣健脾、利水消腫，將行氣藥與利水滲濕藥搭配使用取“氣行則水行”之功效。桂枝為各方多用基礎(chǔ)藥味，桂枝常伴多藥出現(xiàn)，諸如紅花、大黃、附子、澤瀉、椒目、桃仁等，意在取桂枝溫陽化氣以助利水之功效，《素問》言：“膀胱者，州都之官，津液藏焉，氣化則能出矣?！卑螂椎臍饣匈囮枤獾恼趄v，故多用桂枝發(fā)揮此功效。此外提升度排序結(jié)果提示紅花、芫花、桂枝三藥強(qiáng)關(guān)聯(lián)，芫花善驅(qū)逐胸脅水飲，紅花活血通經(jīng)、祛瘀消癥，《金匱要略》言：“血不利則為水。”《血瘀論》中亦云：“瘀血既久，化為痰水?！薄夺t(yī)學(xué)心典》論“血分者，謂雖病于水，而實(shí)于血也”，故活血化瘀是重要的治則治法[13-14]，故此三藥相須為用，共奏活血化瘀、通利水道之效。從關(guān)系網(wǎng)絡(luò)圖中可以看出桂枝、澤瀉、大腹皮、黃芪、豬苓、大黃、甘遂間關(guān)聯(lián)程度強(qiáng)。其中《金匱要略》中大黃甘遂湯，方用大黃活血祛瘀，甘遂峻下逐水，針對(duì)其“水與血結(jié)”病機(jī)，血水同治，開利水之道[8]。