TNF-α、IFN-γ、IL-2及生殖激素在卵巢早衰中的水平變化及臨床意義*

熊 露，劉 莉，胡雅君

(武漢市第一醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科,湖北武漢 430022)

卵巢早衰(POF)是指40歲之前由于卵巢功能衰竭所導(dǎo)致閉經(jīng)的現(xiàn)象，多伴有潮熱多汗、面部潮紅、性欲低下等一系列低雌激素癥狀并具有原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)伴隨血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低的特點(diǎn)[1]?，F(xiàn)階段關(guān)于POF的具體發(fā)病原因仍存在分歧，主流的觀點(diǎn)認(rèn)為該病是由自身免疫、治療及遺傳等因素綜合造成的。腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素(IL)-2、γ-干擾素(IFN-γ)均為重要免疫系統(tǒng)因子，能夠準(zhǔn)確反映機(jī)體免疫系統(tǒng)所處的狀態(tài)[2]。本研究探討了卵巢早衰患者免疫系統(tǒng)因子及生殖激素的變化，旨在為臨床卵巢早衰的診斷和治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2015年8月至2017年12月確診的89例POF患者作為POF組，健康體檢合格女性60例作為對(duì)照組。POF組，年齡范圍28～40歲，平均(33.4±2.6)歲，病程7個(gè)月至3年，平均(20.8±8.9)個(gè)月。對(duì)照組，年齡范圍27～40歲，平均(34.0±3.2)歲,兩組人群年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：(1)POF的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民出版社第8版《婦產(chǎn)科學(xué)》中的標(biāo)準(zhǔn)；(2)患者年齡范圍≤40歲；(3)對(duì)照組為月經(jīng)規(guī)律、身體健康、無(wú)POF表現(xiàn)；(4)對(duì)照組的健康女性為本院體檢人群中的志愿者，無(wú)子宮、卵巢等生殖、泌尿系統(tǒng)疾?。?5)本研究獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)、研究對(duì)象的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)婦科腫瘤(子宮內(nèi)膜癌、子宮肌瘤等)；(2)具有放化療史；(3)既往具有附件切除史；(4)近3個(gè)月內(nèi)使用激素類(lèi)藥物；(5)高泌乳血癥、多囊卵巢綜合征。

1.2方法

1.2.1檢測(cè)方法 檢測(cè)POF組入院后第2天及治療6周期后空腹靜脈血，離心后分離血清，酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)并比較兩組的血清TNF-α、IFN-γ、IL-2水平，ELISA試劑盒均購(gòu)自南京建成生物研究所，酶標(biāo)儀購(gòu)自美國(guó)GE公司；化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)促卵泡生成激素(FSH)、促黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平。

1.2.2治療方法 POF組采用雌孕激素序貫口服治療，每晚口服戊酸E21片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司)，連續(xù)口服3周，最后10 d加用地屈孕酮片(雅培公司)，停藥后若有月經(jīng)來(lái)潮則在來(lái)月經(jīng)第5天重復(fù)進(jìn)行下周期治療；若無(wú)，則在停藥后第7天重復(fù)進(jìn)行下周期治療；所有患者治療6周期后停藥觀察3個(gè)月；對(duì)照組給予等量安慰劑(由本院藥劑科提供，淀粉制成)[4]。

1.2.3改良Kupperman評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 改良Kupperman評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：主要包括潮熱出汗、感覺(jué)異常、失眠、焦躁、憂郁、頭昏、疲倦乏力、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、頭痛、心悸、皮膚蟻?zhàn)吒?，每一?xiàng)評(píng)分根據(jù)病情分為0、1、2、3分進(jìn)行評(píng)分，同時(shí)再根據(jù)每一項(xiàng)的基本評(píng)分，總積分0～51分，評(píng)分越高病情越嚴(yán)重[5]。

2 結(jié) 果

2.1POF組和對(duì)照組血清TNF-α、IFN-γ、IL-2及生殖激素水平比較 POF組患者的血清TNF-α、IL-2、FSH、LH、E2水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，POF組患者的血清IFN-γ水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2POF組治療前后血清TNF-α、IFN-γ、IL-2及生殖激素水平比較 治療6個(gè)周期后，POF組患者的血清TNF-α、IL-2、FSH、LH、E2水平較治療前顯著提高(P<0.05)，POF組患者的血清IFN-γ水平較治療前降低(P<0.05),見(jiàn)表2。

表1 POF組和對(duì)照組的血清TNF-α、IFN-γ、IL-2及生殖激素水平比較

表2 POF組治療前后的血清TNF-α、IFN-γ、IL-2及生殖激素水平比較

2.3POF組血清TNF-α、IFN-γ、IL-2及生殖激素水平與改良Kupperman評(píng)分的相關(guān)性 治療前，POF組患者的血清TNF-α、IL-2、FSH、LH、E2水平與改良Kupperman評(píng)分呈顯著的負(fù)相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，POF組患者的血清IFN-γ水平與改良Kupperman評(píng)分呈顯著的正相關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 相關(guān)性分析結(jié)果

3 討 論

流行病研究[6]發(fā)現(xiàn)北京地區(qū)女性POF發(fā)生率為1.8%，我國(guó)小于40歲女性的POF發(fā)病率為1%，小于30歲女性的POF發(fā)病率為1‰，由此可見(jiàn)，POF在臨床上并非少見(jiàn)疾病。POF是一種有多種病因的綜合征，在大部分的病例中病因還不明確，但主要可以歸為遺傳因素及免疫因素兩種因素[7-8]。

本研究結(jié)果顯示POF組患者的血清TNF-α、IL-2、FSH、LH、E2水平均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，POF組患者的血清IFN-γ水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。上述結(jié)果說(shuō)明POF患者機(jī)體存在免疫功能異常及生殖激素水平降低，這與先前的研究結(jié)論相符。T細(xì)胞是機(jī)體重要免疫細(xì)胞，能夠損傷卵巢致使機(jī)體TNF-α、IL-2水平升高。TNF-α是一種由淋巴細(xì)胞和顆粒細(xì)胞分泌的免疫因子，正常條件下機(jī)體TNF-α水平處于穩(wěn)定狀態(tài)，而POF患者由于卵巢組織萎縮，顆粒細(xì)胞水平下降，導(dǎo)致卵巢功能障礙及相關(guān)因子水平下降[9]。盡管，T細(xì)胞可分泌細(xì)胞因子，但顆粒細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子受到抑制，因而POF患者TNF-α水平較低，但I(xiàn)L-2降低的具體機(jī)制尚不明晰，需要進(jìn)一步研究探討。γ-干擾素具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)及抗腫瘤特性，屬于輔助T細(xì)胞的標(biāo)志性細(xì)胞因子，其水平升高提示機(jī)體患有自身免疫疾病的可能性[10-11]。POF患者由于卵巢功能衰退，因而FSH、LH、E2等生殖激素水平較低。

本研究顯示，治療后，POF組患者的血清TNF-α、IL-2、FSH、LH、E2水平較治療前顯著提高(P<0.05)，POF組患者的血清IFN-γ水平較治療前降低(P<0.05)。該結(jié)果說(shuō)明POF患者存在顯著的免疫功能紊亂、生殖激素水平降低，但經(jīng)過(guò)治療后能夠有效得到糾正。

POF治療過(guò)程中，應(yīng)注意補(bǔ)充外源性雌激素，進(jìn)而首先有效恢復(fù)血清雌激素水平，通過(guò)負(fù)反饋?zhàn)饔媒档腕w內(nèi)循環(huán)中的FSH水平， 進(jìn)而解除卵巢促性腺激素受體的抑制，恢復(fù)卵巢對(duì)FSH的敏感性，進(jìn)而保護(hù)殘留卵巢功能[12-13]。

相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)治療前，POF組患者的血清TNF-α、IL-2、FSH、LH、E2水平與改良Kupperman評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，POF組患者的血清IFN-γ水平與改良Kupperman評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)。上述結(jié)果說(shuō)明POF患者免疫功能紊亂、生殖激素水平降低與病情變化密切相關(guān)，提示對(duì)于POF可針對(duì)糾正免疫功能及生殖激素進(jìn)行。文獻(xiàn)[14-15]發(fā)現(xiàn)POF患者在體內(nèi)透明帶自身抗原的作用下，能夠激活T細(xì)胞和B細(xì)胞進(jìn)而促進(jìn)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗透明帶抗體,激活T淋巴細(xì)胞并直接作用于卵巢組織或通過(guò)抗體、細(xì)胞因子的協(xié)同作用損傷卵巢細(xì)胞損傷,造成卵泡過(guò)度閉鎖 而出現(xiàn)卵巢早衰及不育。因而存在自身免疫疾病的患者需要重點(diǎn)關(guān)注、及時(shí)治療，避免疾病的惡化。

綜上所述，POF患者存在顯著的免疫功能紊亂、生殖激素水平降低，并且與病情變化密切相關(guān)。