環(huán)磷酰胺對一線免疫治療失敗的兒童抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎療效分析

林希 陳麗婷 曾甲斌 馬碧泓

抗N-甲基-D-天冬氨酸受體 （N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR）腦炎是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性腦炎，雖癥狀嚴重但潛在可治。目前較公認的一線免疫治療包括靜脈注射大劑量糖皮質(zhì)激素、靜脈注射丙種球蛋白（intravenous immunoglobulin,IVIG）或血漿置換療法。對于那些對一線治療反應不佳的患兒，可嘗試二線免疫治療。二線免疫治療包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺等[1-3]。環(huán)磷酰胺是一種直接抑制T細胞和B細胞增殖的烷基化劑，已廣泛應用于各種免疫系統(tǒng)疾病的治療。國內(nèi)關(guān)于環(huán)磷酰胺治療兒童抗NMDAR腦炎的治療報告較少。本研究對2016年至2018年收治的3例一線免疫治療方案療效欠佳，采用環(huán)磷酰胺治療的抗NMDAR腦炎患兒療效進行分析總結(jié)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究是一項回顧性研究。研究對象是我院兒科2016年8月至2018年5月收治的兒童抗NMDAR腦炎3例患兒，其中男2例，女1例，起病年齡7～13歲。3例患兒臨床表現(xiàn)均為新近出現(xiàn)的精神行為異常、癲癇發(fā)作、運動障礙、語言障礙、睡眠障礙，其腦脊液抗NMDAR抗體均為陽性，根據(jù)2017年《中國自身免疫性腦炎診療專家共識》[3]，符合抗NMDAR腦炎診斷標準。3例均經(jīng)過一線免疫治療失敗，仍有明顯癥狀包括認知障礙、語言障礙等，予二線免疫治療。隨訪時間至2019年6月。治療方案均已取得患兒家長同意并簽署用藥知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 通過查閱病歷，記錄患兒性別、起病年齡、起病至確診時間、臨床癥狀、腦脊液常規(guī)生化及抗NMDA受體抗體滴度、視頻腦電圖、頭顱MRI平掃、胸部CT、腹部彩超結(jié)果、治療方案。本研究對患兒二線免疫治療結(jié)束后的隨訪時間至少6個月。

1.2.2 病情評估 在診斷時，一線免疫治療4周及二線免疫治療后6個月時，通過面診，使用改良的Rankin量表（mRS評分）評估每位患兒的狀態(tài)，如果患兒在二線免疫治療6個月隨訪時mRS評分≤2分，則定義為結(jié)局良好。mRS評分的標準：0分：完全無癥狀；1分：盡管有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成所有日常工作生活；2分：輕度殘疾，不能完成病前所有活動，但不需要幫助，能照料自己的日常事務；3分：中度殘疾，需部分幫助，但能獨立行走；4分：中重度殘疾，不能獨立行走，日常生活需別人幫助；5分：重度殘疾，臥床、二便失禁，日常生活完全依賴別人。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 2例患兒以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，1例患兒以精神行為異常為首發(fā)癥狀，病程中其他癥狀包括語言障礙、睡眠障礙、運動障礙、意識障礙。其中語言障礙均非首發(fā)癥狀，而是在病程中呈現(xiàn)，表現(xiàn)為主動語言減少、言語含糊不清，找詞困難、失語。

2.2 輔助檢查

2.2.1 腦脊液 3例患兒入院后均進行了腦脊液常規(guī)、生化及抗NMDAR抗體檢測。3例患兒的腦脊液常規(guī)提示白細胞數(shù)均為輕度升高，分類以單核為主。生化提示3例患兒腦脊液糖水平均正常，2例蛋白水平正常，1例蛋白水平輕度升高。3例患兒腦脊液抗NMDA受體抗體均為陽性，其滴度分別為 1:320，1:100，1:10。

2.2.2 視頻腦電圖 3例患兒入院后完善視頻腦電圖檢查均為異常。表現(xiàn)為彌漫性或局灶性漫波活動，其中1例可見極度δ刷現(xiàn)象。雖3例患兒病程中均出現(xiàn)癲癇發(fā)作，但腦電圖均未見癲癇樣放電。

2.2.3 頭顱磁共振成像（MRI）3例患兒頭部MRI T1、T2、T2Flair序列均未見明顯異常。

2.2.4 胸部CT及腹部彩超 3例患兒起病時胸部CT及腹部彩超行腫瘤篩查，均未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

2.3 療效觀察 3例患兒均首先使用一線免疫治療。即靜脈注射甲基強的松龍聯(lián)合大劑量丙種球蛋白。3例患兒靜滴甲潑尼龍，每天15～20 mg/kg，連用3 d。沖擊治療結(jié)束后，口服足量潑尼松1.5～2 mg(kg·d)-1，并逐漸移行減量，直至減停，激素總療程3個月。丙種球蛋白1g(kg·d)-1，連用2 d，總量達2 g/kg。一線免疫治療后，觀察4周，3例患兒仍有明顯癥狀，進一步接受二線免疫治療。其中有2例因經(jīng)濟條件限制，選擇環(huán)磷酰胺作為二線免疫治療藥物；還有1例先予利妥昔單抗治療4周，仍有神經(jīng)精神癥狀，再予環(huán)磷酰胺治療。3例患兒在診斷時其mRS均≥3分，經(jīng)一線免疫治療4周后，3例患兒仍有明顯癥狀，mRS均≥3分，表現(xiàn)為精神行為異常、語言障礙、睡眠障礙、運動障礙、意識障礙。2例選擇環(huán)磷酰胺二線免疫治療，1例女孩先選擇利妥昔單抗治療無效，再予環(huán)磷酰胺治療。在環(huán)磷酰胺治療4～5個月后，3例患兒癥狀明顯改善，mRS均≤1分，提示結(jié)局良好。環(huán)磷酰胺治療期間，監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能均大致正常。隨訪至2019年6月，3例患兒均無復發(fā)，智力、運動、認知功能基本正常，可正常上學，且無一例在隨訪中出現(xiàn)腫瘤。

表1 3例患兒臨床資料總結(jié)

3 討論

兒童抗NMDA受體腦炎最常見的臨床表現(xiàn)是精神癥狀、癲癇發(fā)作，其次是認知功能障礙、睡眠障礙、運動障礙、語言障礙、意識障礙。3例患兒中，1例以精神行為異常為首發(fā)癥狀，2例以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀，這與國內(nèi)外文獻報道一致[1-2,4]。其中以精神行為異常為首發(fā)癥狀的抗NMDAR腦炎有可能初診于精神科，需注意甄別[5]。TITULAER等[1]的一項大型觀察性研究表明，免疫治療可使抗NMDAR腦炎患兒的神經(jīng)功能得到顯著改善。抗NMDAR腦炎的治療，目前較為公認的一線治療包括大劑量激素、丙種球蛋白、血漿置換。二線治療包括利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺。及早認識疾病并采取適當?shù)拿庖咧委煂Ω纳萍膊〉念A后至關(guān)重要。目前已建立的針對兒童抗NMDAR腦炎的治療指南很少，尤其是對于一線治療失敗后的兒童。TITULAER等[1]在一項577例抗NMDAR腦炎患者的研究中發(fā)現(xiàn)，在免疫治療4周時幾乎只有一半病例病情有改善，大約有52%患者是需要進行二線免疫治療的。國內(nèi)學者朱蔚文等[6]報告環(huán)磷酰胺作為二線藥物治療兒童抗NMDAR腦炎的療效及安全性，采用臨床癥狀的改善來評估，認為環(huán)磷酰胺治療效果良好，不良反應少，安全性高；KASHYAPE等[7]對3例一線治療失敗的兒童進行環(huán)磷酰胺治療，其行為、語言、認知均有明顯改善，結(jié)果也提示環(huán)磷酰胺作為兒童二線免疫治療，療效好，副作用小。在本研究中，采用mRS評分來評價環(huán)磷酰胺療效，更加客觀[4,8]。3例患兒均在一線免疫治療4周后仍有語言障礙、運動障礙、睡眠障礙等癥狀，開始二線免疫治療。目前一線免疫治療失敗的判斷在時間上尚無統(tǒng)一標準。有學者認為如果開始一線免疫治療后4周內(nèi)病情無明顯改善者，可開始二線免疫治療[1]。還有一些學者認為如果一線治療10 d后患者病情仍無改善，即可考慮二線治療，多為單獨應用，療效不佳時再考慮聯(lián)合治療[4,9]。病情改善程度由mRS來衡量。mRS 0～2分可認為反應良好，mRS 3～6分可認為癥狀沒有改善或改善不明顯。值得注意的是，本研究中有1例女孩先予利妥昔單抗作為二線免疫治療，4周后利妥昔單抗治療結(jié)束，患兒雖意識轉(zhuǎn)清，但語言障礙、認知障礙仍明顯，再予環(huán)磷酰胺治療。在環(huán)磷酰胺治療的頭3個月，患兒仍為失語狀態(tài)伴認知障礙。環(huán)磷酰胺治療的第4個月開始，語言功能和認知功能逐漸改善，至環(huán)磷酰胺治療的第5個月（環(huán)磷酰胺第5劑），語言和認知功能明顯改善。提示環(huán)磷酰胺對一線免疫治療失敗的抗NMDAR腦炎有較好療效，且對于利妥昔單抗治療效果不佳的患兒，仍可以嘗試環(huán)磷酰胺治療，但本研究缺乏對照組，若要明確利妥昔單抗治療失敗后環(huán)磷酰胺的有效性，仍需大樣本觀察。同時環(huán)磷酰胺對于兒童患者是否有潛在生殖毒性，仍需長時間隨訪。

3例患兒頭顱MRI平掃均未見明顯異常。國內(nèi)外文獻曾報道抗NMDAR腦炎的頭顱MRI異常發(fā)生率并不高，TITULAER等[1]報告抗NMDAR腦炎的頭顱MRI異常發(fā)生率約33%，國內(nèi)王國麗等[4]報告兒童抗NMDAR腦炎的頭顱MRI異常率約為38%。三例患兒起病時腦脊液抗NMDAR抗體滴度是不同的。其中例3腦脊液中抗NMDAR抗體滴度最低，但癥狀最重，癥狀持續(xù)時間也最長，二線免疫治療起效慢。提示起病初期腦脊液中NMDAR抗體滴度與病情輕重未必正相關(guān)，這與國外報道是一致的[9]。LANCASTER等[2]認為對于NMDAR腦炎患者，腦脊液中抗體滴度無法判斷病情的嚴重程度，與其關(guān)注疾病早期抗體滴度，不如關(guān)注患兒的臨床狀態(tài)。例1和例2經(jīng)過一線和二線免疫治療后癥狀好轉(zhuǎn)，腦脊液NMDAR抗體滴度下降，提示動態(tài)觀察腦脊液NMDAR抗體滴度的變化對判斷臨床病情的轉(zhuǎn)歸有一定價值[10]。3例患兒從起病至目前隨訪，無一例合并腫瘤，這與國內(nèi)外報道的兒童抗NMDAR腦炎兒童腫瘤發(fā)生率低是一致的[1,4,10]。

所有患兒在病程中均出現(xiàn)了癲癇發(fā)作，尤其是在病程的前2周，3例患兒均有反復癲癇發(fā)作，但經(jīng)過一線免疫治療，發(fā)作均得以終止，病程中始終未予抗癲癇藥物治療。在二線免疫治療結(jié)束后觀察隨訪6個月～29個月，亦未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。起病初期，雖有反復癲癇發(fā)作，但三例腦電圖提示彌漫性或局限性漫波活動，而未見明顯癲癇放電，這是以癲癇發(fā)作為首發(fā)癥狀的抗NMDAR腦炎與癲癇的不同之處[10-12]。李靜等[13]對30例抗NMDAR腦炎患者回顧性分析表明，病程各期均可出現(xiàn)漫波活動，主要表現(xiàn)形式為彌漫性混合漫波，也可有局灶性漫波，這與本研究是一致的。腦電圖如果有癲癇樣放電則提示繼發(fā)癲癇的可能性[11]。有學者在一項前瞻性，單中心，縱向隊列研究中，對109例抗NMDAR腦炎患者進行了隨訪，整個癲癇發(fā)作的隊列中有80%以上是在發(fā)病后6個月內(nèi)最后一次發(fā)作，提示不需要長期使用抗癲癇藥物[14]。在兒童抗NMDAR腦炎病程中，雖起病初期癲癇發(fā)作較頻繁，但應認為是臨床癥狀，不宜過早下癲癇診斷，也不宜病初就開始長程抗癲癇治療，而應先以積極免疫治療為主，病程中密切隨訪觀察，若免疫治療后仍有反復癲癇發(fā)作，再考慮長程抗癲癇治療。