青年女性反復(fù)四肢肌無力并吞咽困難
——視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病伴發(fā)重癥肌無力☆

陳嘉欣黃鑫馮慧宇

1 臨床資料

患者，女，27歲，因“反復(fù)四肢無力2年，再發(fā)并吞咽困難4個月”于2019年7月1日第二次就診于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科。

患者于2017年7月下旬無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)頸肩部持續(xù)性皮膚瘙癢伴刺痛，隨后局部皮膚出現(xiàn)散在皰疹，當(dāng)時無畏寒、發(fā)熱等癥狀，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“帶狀皰疹”予“伐昔洛韋”抗病毒治療，皰疹逐漸結(jié)痂但瘙癢及刺痛持續(xù)存在。8月下旬逐漸出現(xiàn)肢體麻木、無力，初始表現(xiàn)為右上肢麻木及不能上舉，癥狀逐漸發(fā)展并累及四肢，表現(xiàn)為雙上肢不能上舉及雙下肢行走費力，伴雙上肢及腹部以下皮膚麻木，感覺減退，低頭時可誘發(fā)背部自上而下的閃電樣刺痛。同時患者出現(xiàn)小便費力，大便秘結(jié)，遂于2017年9月1日至中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科第一次住院治療。

入院體檢：體溫36.9℃，脈搏90次/min，呼吸20次/min，血壓111 mmHg/67 mmHg。右頸部及右肩可見散在色素沉著斑。余內(nèi)科查體無特殊。高級神經(jīng)活動未見異常。視力、視野粗測正常，雙眼底視乳頭邊界清，A:V=2:3，未見出血、滲出。余顱神經(jīng)檢查未見異常。四肢肌張力正常，雙上肢遠(yuǎn)近端肌力4級，雙下肢近端肌力4級，遠(yuǎn)端5級。雙上肢及腹部以下肢體痛、觸覺減退，右側(cè)較左側(cè)明顯，深感覺未見明顯異常，Lhermitte’s征陽性。四肢腱反射稍活躍，右側(cè)Babinski’s征陽性。腦膜刺激征陰性。四肢末端皮膚稍干燥，小便費力，大便秘結(jié)。

輔助檢查：三大常規(guī)、基礎(chǔ)生化、血脂組合、甲狀腺功能組合、出凝血常規(guī)、術(shù)前篩查等未見明顯異常。風(fēng)濕免疫指標(biāo)抗核抗體為 20.13 U/mL （正常值為0～12.00 U/mL），抗雙鏈DNA抗體為118.89 IU/mL（正常值為0～12.00 IU/mL），抗核小體抗體 17.74 U/mL （正常值為 0～12.00 U/mL），余未見明顯異常。視覺誘發(fā)電位示雙側(cè)視通路異常（P100波峰潛伏期延長，波幅正常，波形分化或重復(fù)性尚可）。胸片、心電圖正常。肌電圖示上下肢感覺、運動傳導(dǎo)速度及波幅正常，F(xiàn)波正常，針刺肌電圖未見明顯異常。2017年9月4日頸椎MRI平掃+增強示頸椎1-5水平頸髓增粗，內(nèi)見沿縱軸分布的片狀異常信號，自頸2椎體延續(xù)至頸5椎體，考慮炎癥性病變（圖1）。9月4日腰椎穿刺結(jié)果：壓力148 mmH2O，腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）無色透明，白細(xì)胞2×106/L（正常值≤10×106/L），糖 3.7 mmol/L（正常值為2.3～3.9 mmol/L），蛋白 463 mg/L（正常值為 120～600 mg/L）。血清及CSF的產(chǎn)前IgG和IgM組合（包括單純皰疹病毒1型和2型、風(fēng)疹病毒、巨細(xì)胞病毒）未見明顯異常。外送CSF及血清檢查寡克隆帶及視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)抗體。

診療經(jīng)過：入院時考慮為“急性脊髓炎（帶狀皰疹病毒性感染可能）”，于2017年9月2日開始予更昔洛韋抗病毒、甲強龍500 mg(2 d)和留置尿管等對癥治療，但癥狀仍有進展，于2017年9月4日出現(xiàn)呼吸淺快、費力，動脈血氣分析PCO252.0 mmHg，考慮呼吸肌受累，將甲強龍加量至1000 mg(2 d)治療，后逐漸減量，同時輔以靜脈輸注免疫球蛋白10 g每天1次(5 d)。9月10日外送的CSF及血清檢查結(jié)果示CSF AQP4-IgG陽性，1:16，血清AQP4-IgG陽性，1:32，余為陰性。結(jié)合病史、查體、輔助檢查，患者診斷為 “AQP4-IgG陽性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spetrum disorders，NMOSD）”。激素治療后患者癥狀逐漸緩解，靜脈注射甲強龍逐漸減量至口服甲潑尼龍60 mg并出院，出院時遺留低頭觸電征，偶爾發(fā)作右側(cè)肢體麻木、疼痛。

第一次出院后隨訪：患者規(guī)律門診復(fù)診并調(diào)整激素治療，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，2018年4月2日復(fù)查頸椎MRI平掃+增強，對比前片，頸髓腫脹及異常信號消失。復(fù)查血清AQP4-IgG，結(jié)果為陰性，故以甲潑尼龍4 mg每天1次維持治療。后因癥狀改善明顯，恢復(fù)情況可，患者于2019年1月自行停藥。

停藥2個月后（2019年3月上旬），患者再次出現(xiàn)雙上肢無力，持筷、刷牙及上舉困難，并發(fā)展至雙下肢，上3層樓梯需休息，休息后癥狀可稍緩解。2019年5月初患者出現(xiàn)咀嚼費力、吞咽困難、飲水偶有嗆咳，伴言語吐字欠清晰，雙眼閉合弱，無肢體麻木、疼痛，無大小便排出障礙等?；颊咦约阂蔀镹MOSD復(fù)發(fā)，自服甲潑尼龍40 mg每天1次，上述癥狀較前稍好轉(zhuǎn)但仍持續(xù)存在，遂于2019年7月1日再次至本院神經(jīng)科住院治療。

圖1 頸髓MRI見頸椎1-5水平頸髓增粗，內(nèi)有片狀異常信號影沿縱軸分布（自頸2椎體延續(xù)至頸5椎體），T1WI呈不均勻低信號（A），T2WI呈不均勻高信號（B），病灶呈不均勻強化，邊界模糊（C）

入院體檢：體溫36.6℃，脈搏78次/min，呼吸19次/min，血壓110 mmHg/72 mmHg。神志清楚，查體合作，言語欠流利。雙眼視力、視野、眼底未見明顯異常。雙眼瞼無下垂，眼球各向活動不受限，雙瞳孔等大等圓，直接和間接對光反射靈敏。雙側(cè)咀嚼無力。雙眼閉合欠有力，雙側(cè)鼓腮不能。雙側(cè)軟腭抬升較差，構(gòu)音欠清、吞咽困難、飲水嗆咳。伸舌居中，余顱神經(jīng)查體未見明顯異常。四肢肌張力正常，雙上肢近、遠(yuǎn)端肌力4級，雙下肢近、遠(yuǎn)端肌力5級。共濟運動無異常。雙側(cè)深、淺感覺對稱存在。四肢腱反射正常，病理征陰性。腦膜刺激征陰性，自主神經(jīng)檢查未見明顯異常。

輔助檢查：三大常規(guī)、基礎(chǔ)生化、血脂組合、甲狀腺功能組合、出凝血常規(guī)、術(shù)前篩查等未見明顯異常。風(fēng)濕免疫指標(biāo)抗核小體抗體16.7 U/mL（正常值為0～12.00 U/mL），補體 3為 0.67 g/L （正常值為 0.76～1.17 g/L），補體 4為0.14 g/L（正常值為0.17～0.31 g/L），余未見明顯異常。胸片、心電圖未見明顯異常。

診療經(jīng)過：患者入院時考慮為“NMOSD復(fù)發(fā)累及腦干及頸髓可能”，遂于2019年7月2日開始予甲強龍500 mg靜脈注射 3 d等治療，癥狀較前改善。7月3日行腰椎穿刺結(jié)果：壓力 170 mmH2O，CSF常規(guī)、生化均正常；CSF及血清NMOSD抗體譜均為陰性；顱腦及頸椎MRI平掃+增強示未見明顯異常。不支持NMOSD復(fù)發(fā)的診斷。且觀察到患者晚查房時癥狀較早查房重，有晨輕暮重表現(xiàn)，追問具體情況后，發(fā)現(xiàn)其吞咽困難隨著進食時間延長而明顯，其他癥狀也有明顯的疲勞后加重，考慮重癥肌無力（myasthenia gravis，MG）可能，遂行新斯的明試驗。予0.02 mg/kg體重的新斯的明肌肉注射30 min后，患者出現(xiàn)雙眼閉合有力，雙側(cè)可鼓腮、不漏氣，言語吐字較前流利、清晰，飲水無嗆咳，咀嚼動作對稱有力。肌電圖結(jié)果提示雙左面神經(jīng)、雙副神經(jīng)重復(fù)神經(jīng)電刺激 （repetitive nerve stimulation，RNS）低頻刺激波幅遞減13.7%～17%。血清乙酰膽堿受體抗體（acetylcholine receptor antibody，AChR-Ab）陽性，滴度為 14.5 nmol/L（ELISA 法，正常＜0.45 nmol/L）。胸腺CT平掃+增強提示胸腺未完全退化，未見胸腺瘤征象。“重癥肌無力（MGFA IIIb型）”診斷確立。于2019年7月8日開始，甲強龍 250 mg靜脈注射改為甲潑尼龍60 mg口服治療，同時予溴吡斯的明 60 mg每天3次及靜脈輸注免疫球蛋白0.4 g/kg治療5 d后，患者四肢肌和咽喉肌無力癥狀逐漸緩解。

第二次出院后隨訪：2019年7月出院至今，患者規(guī)律門診復(fù)診，甲潑尼龍逐漸減量至16 mg，口服加用嗎替麥考酚酯500 mg每天兩次治療，肌無力癥狀逐漸緩解至完全消失，脊髓炎癥狀未再復(fù)發(fā)。

2 討論

本例患者青年女性，第一次住院時有典型的急性脊髓炎癥狀，運動、感覺及自主神經(jīng)系統(tǒng)均受累；血清及CSF的AQP4-IgG陽性；MRI見＞3個連續(xù)椎體節(jié)段的長脊髓病變；雖無視神經(jīng)受損癥狀，但視覺誘發(fā)電位提示視通路異常；故診斷為NMOSD。但因患者起病初右肩頸部出現(xiàn)瘙癢、刺痛及皰疹，隨后出現(xiàn)以右側(cè)頸段脊髓為主的不完全橫貫性損害，尚需注意鑒別帶狀皰疹病毒性脊髓炎。遺憾的是當(dāng)時并未能行CSF帶狀皰疹病毒相關(guān)檢測。但帶狀皰疹性脊髓炎以免疫力低下的老年男性多見，胸髓受累常見，脊髓病灶常＜3個椎體節(jié)段，較不支持該診斷。有研究顯示，NMOSD可伴發(fā)瘙癢癥狀，甚至伴局部皮疹，以頸肩部多見，常早于典型視神經(jīng)炎或脊髓炎癥狀出現(xiàn)，容易被誤診為帶狀皰疹[1]。以瘙癢癥狀首發(fā)的NMOSD常為AQP4-IgG陽性，可能提示急性脊髓炎的發(fā)作，瘙癢癥狀皮節(jié)與脊髓受累節(jié)段存在明顯相關(guān)性，對病灶部位有提示作用[1]。因此，結(jié)合相關(guān)輔助檢查結(jié)果及后續(xù)的疾病發(fā)展，可排除帶狀皰疹性脊髓炎，確診為“AQP4-IgG陽性的NMOSD”。

患者首次住院時診斷為NMOSD，初始隨訪期間規(guī)律用藥，癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。但由于對疾病認(rèn)識不足，依從性差，治療中自行停用糖皮質(zhì)激素，2個月后出現(xiàn)四肢乏力和吞咽困難、飲水嗆咳、構(gòu)音障礙、咀嚼費力、雙眼閉合無力、鼓腮不能等顱神經(jīng)損害的表現(xiàn)，初始考慮為NMOSD復(fù)發(fā)，病變累及腦干及頸髓。但隨后的輔助檢查結(jié)果并不支持該診斷。住院期間，觀察到患者癥狀波動性明顯，新斯的明試驗陽性，肌電圖RNS遞減，AChR-Ab陽性，明確診斷為全身型MG。

NMOSD及全身型MG都列入我國發(fā)布的第一批罕見病目錄中，兩者都屬于神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，但患者診斷NMOSD后再并發(fā)MG，國內(nèi)外少有報告[2-4]。VAKNINDEMBINSKY等[2]報告 164例 MG患者中有 15例（9%）合并出現(xiàn)類似NMOSD的中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的情況，其中7例（約50%）AQP4-IgG陽性。MCKEON等[5]發(fā)表的一項針對117名NMOSD患者的研究中，19例（11%）患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)AChR-Ab陽性，4例（2%）合并診斷MG（顯著高于健康人群中0.02%的MG診斷率）。由此可見，兩病共存并非巧合，可能存在尚未明確的內(nèi)在聯(lián)系。神經(jīng)科醫(yī)生在臨床中遇到不典型的NMOSD及MG時，應(yīng)注意詢問病史及仔細(xì)查體，注意共病的可能。

NMOSD和MG發(fā)病機制和臨床特點有相似之處：①均受遺傳和環(huán)境因素影響；②均為細(xì)胞免疫依賴、體液免疫介導(dǎo)、補體參與；③兩種疾病均為慢性病程，可反復(fù)發(fā)作，均需長期免疫調(diào)節(jié)治療；④某些亞型以青壯年女性多見；⑤常合并其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、自身免疫性甲狀腺疾病等[5-6]。有研究發(fā)現(xiàn)，AQP4不僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)表達，在外周器官，甚至在神經(jīng)肌肉接頭也有表達；NMOSD患者血清的AQP4-IgG可以與在胸腺瘤細(xì)胞膜上表達的AQP4結(jié)合[7]。因此，有研究認(rèn)為AQP4-IgG陽性的NMOSD與MG并非共病，而可能是MG的一個特殊亞型，或者是MG患者胸腺瘤相關(guān)的副腫瘤綜合征[6]。AChR-Ab和AQP4-IgG檢測陽性可先于臨床癥狀出現(xiàn)，NMOSD和MG共患時兩種抗體的滴度常呈負(fù)相關(guān)，規(guī)律免疫治療后MG的AChR-Ab滴度可下降但持續(xù)保持陽性，NMOSD發(fā)作時AQP4-IgG滴度可升高[3]。提示NMOSD和MG可能因共同的自身免疫機制而致病。

現(xiàn)有資料顯示，NMOSD和MG共患多為青壯年女性；大多數(shù)病例具有MG的臨床特征，癥狀通常較輕，輕至中度；多數(shù)病例的MG早于NMOSD發(fā)病，兩種疾病診斷間隔為數(shù)月至數(shù)十年不等（最長1例為41年）；且常在胸腺切除術(shù)后出現(xiàn)NMOSD[2,3]。本例青年女性患者，在NMOSD發(fā)病后1年余的病情穩(wěn)定時，自行停用免疫調(diào)節(jié)藥物后，出現(xiàn)全身型MG癥狀，是NMOSD先于MG發(fā)病的少數(shù)病例之一。NMOSD和MG的治療方法有較多相同之處[8-9]，兩者的急性期治療措施基本一致，但需注意大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，有誘發(fā)MG患者肌無力危象的風(fēng)險。隨后的免疫調(diào)節(jié)治療包括口服糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)磷酰胺等，應(yīng)根據(jù)患者情況個體化選用。手術(shù)切除胸腺是治療MG的主要方法之一，遠(yuǎn)期療效較好。目前國內(nèi)外共識行胸腺切除術(shù)的適應(yīng)癥包括胸腺瘤、AChR-Ab陽性全身型MG以及藥物治療效果欠佳的AChR-Ab陰性全身型MG年輕患者（50歲以下）[9-10]。本例患者年輕，CT示胸腺未完全退化，僅從MG治療角度出發(fā)，有手術(shù)切除胸腺的指征。但由于合并NMOSD使得病情復(fù)雜，目前藥物治療效果良好，是否該行手術(shù)治療，有待繼續(xù)隨訪觀察后決定。