不明原因發(fā)熱患者感染性疾病檢出結(jié)果分析

黃 登 謝林欽

發(fā)熱持續(xù)3 周以上，體溫在38.5℃以上，診斷難度高，這類發(fā)熱被稱為不明原因發(fā)熱（fever of unknown origin，F(xiàn)UO）[1-2]。FUO 的診斷標(biāo)準(zhǔn)在1961年被提出，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展，F(xiàn)UO 的主要致病原因逐漸被闡明，包括感染性疾病、結(jié)締組織疾病、惡性腫瘤、雜病類，共200 多種疾病，診斷難度較大，其中，因感染性疾病引起的FUO 占主導(dǎo)地位[3]。若要保證FUO 早期檢出準(zhǔn)確性及治療的有效性，需提前了解FUO 的臨床特點(diǎn)及可能的影響因素[4]。目前，感染性疾病引發(fā)的FUO 相關(guān)研究較多，但受研究時間、地區(qū)等因素影響，尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。本研究旨在觀察FUO 患者感染性疾病檢出情況，分析疾病的臨床特點(diǎn)，找出可能的預(yù)測因子，以期為感染性疾病誘發(fā)FUO 的早期診斷與治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入對象 分層整群抽樣，回顧分析浙江省溫州市人民醫(yī)院感染科2017 年6 月—2019 年6 月收治的100 例FUO 患者臨床資料，患者均由發(fā)熱門診診斷或住院診斷，臨床資料完整，符合1991 年Durack 和Street 診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：（1）多次測量患者體溫，均＞38.3℃；（2）高熱持續(xù)時間≥21 天；（3）住院治療時間＞3 天，經(jīng)詳細(xì)詢問患者病史，并對其進(jìn)行全面的體格檢查，并在實驗室檢查與影像學(xué)檢查后仍然無法確定發(fā)熱原因。排除年齡＜12 歲、哺乳期或妊娠期女性、免疫功能受損、低丙球蛋白血癥、近3 個月內(nèi)使用激素治療超過2 周患者。

1.2 方 法 回顧100 例FUO 患者的病例資料，記錄其一般人口學(xué)資料，包括性別、年齡、體質(zhì)量、受教育程度、既往病史等，同時記錄患者實驗室檢查結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果、體格檢查結(jié)果及病理結(jié)果等，根據(jù)其病因?qū)⑵浞譃楦腥拘约膊≌?、其他非感染性疾病者（包括結(jié)締組織病、雜病類、惡性腫瘤、病因未明）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，用t 檢驗；計數(shù)資料以百分比（%）表示，用χ2檢驗；單因素卡方分析篩選自變量，后對單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量經(jīng)多因素Logistic 回歸分析，P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料 100 例FUO 患者中男66 例，女性34 例，男女比例為1.94:1；年齡（42.75±15.17）歲；體質(zhì)量（65.17±10.21）kg；受教育程度：初中及以下34例，中?；蚋咧?0 例，大專及以上26 例；發(fā)熱持續(xù)時間（31.54±4.24）天；住院時間（17.56±10.11）天。

2.2 感染性疾病檢出情況 100 例FUO 患者中檢出因感染性疾病發(fā)熱者60 例，占比60.00%；其他40例患者均為其他原因?qū)е碌陌l(fā)熱，包括結(jié)締組織病17 例，占比17.00%；10 例雜病類，占比10.00%；8 例惡性腫瘤，占比8.00%；其他5 例未明確病因，占比5.00%。在全部檢出的60 例感染性疾病患者中，又以肺部感染、傷寒多見，感染性疾病的具體檢出情況詳見表1。

表1 60 例感染性疾病患者疾病具體檢出分布與構(gòu)成

2.3 感染性疾病臨床特點(diǎn)分析 較非感染性疾病患者，感染性疾病患者男性占比多，熱程短，畏寒、頭痛、關(guān)節(jié)痛是其主要癥狀表現(xiàn)，實驗室檢查主要表現(xiàn)為血清鐵蛋白低表達(dá)、乳酸脫氫酶低表達(dá)、白蛋白高表達(dá)、堿性磷酸酶低表達(dá)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 預(yù)測因子分析 將2.3 中比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納為自變量，考慮到各癥狀與體征帶來的干擾較大，故將其排除，僅對實驗室相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，血清鐵蛋白是感染性疾病的獨(dú)立預(yù)測因子（OR＞1，P＜0.05），與感染性疾病的發(fā)生發(fā)展呈負(fù)相關(guān)。見表3。

3 討論

諸多前瞻性及回顧性研究均指出，F(xiàn)UO 屬于一種臨床癥狀不典型的多發(fā)病、常見病，而非罕見病[6-7]。FUO 致病原因多樣，且在不同國家與地區(qū)分布構(gòu)成不同，這可能與氣候變化、地理環(huán)境、醫(yī)療條件、飲食習(xí)慣等諸多方面原因有關(guān)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，病原學(xué)培養(yǎng)等實驗室技術(shù)的進(jìn)步，MRI、CT 等影像學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，近十幾年來因感染性疾病的病毒感染、細(xì)菌感染導(dǎo)致的FUO 比例有所降低，但結(jié)核桿菌等特殊病原菌感染導(dǎo)致的發(fā)熱比例大大升高，可見FUO 的防治工作仍較棘手[8-9]。

本研究納入的100 例FUO 患者中明確診斷的疾病超過30 種，多為臨床表現(xiàn)不典型的多發(fā)病、常見病，其中感染性疾病檢出60 例，檢出率為60.00%，在40 例非感染性疾病中，檢出率居首位的是結(jié)締組織病，后依次為雜病類、惡性腫瘤、病因未明，與國內(nèi)外近幾年研究結(jié)果基本一致[10-12]。全部60例感染性疾病患者中傷寒較多見，后依次為肺部感染、泌尿道感染、馬耳他布氏菌病，與既往研究中病理科FUO 研究結(jié)果比較，傷寒雖仍作為主要的感染性疾病病種，但其比例明顯降低，究其原因與以下幾點(diǎn)有關(guān)：（1）既往醫(yī)院納入的患者發(fā)熱時間為2～3周；（2）廣泛應(yīng)用喹諾酮類抗菌藥，多數(shù)因傷寒導(dǎo)致的FUO 患者在早期已得到有效治療，超過3 周后發(fā)熱情況明顯減少；（3）近年來，醫(yī)院衛(wèi)生條件、基礎(chǔ)設(shè)施改善[7]。既往有研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)核病也是感染性疾病重要組成部分[13-15]。但本研究結(jié)果顯示，結(jié)核病并非感染性疾病主要組成，考慮可能與肺外結(jié)核臨床表現(xiàn)不典型有關(guān)，肺外結(jié)核的確診多需要開展前面淋巴結(jié)活檢，甚至部分患者需要接受腔鏡下深部淋巴結(jié)活檢，多數(shù)患者在考慮經(jīng)濟(jì)問題與可能的風(fēng)險后對活檢的接受度較差，故結(jié)核病確診率低；此外，因FUO 涉及多學(xué)科，其病種的構(gòu)成也有一定傾向性。

表2 感染性疾病與非感染性疾病臨床特點(diǎn)分布比較

表3 感染性疾病多因素Logistic 回歸分析結(jié)果

目前，感染性疾病在FUO 中占比雖降低，但仍是其主要病因，提示醫(yī)務(wù)工作者在接診FUO 患者時，首先應(yīng)鑒別其是否屬于感染性疾病，并評估患者病情考慮是否需要為其實施經(jīng)驗性抗感染治療。在獲得感染性疾病的檢出數(shù)后，本研究還對比分析了感染性疾病與非感染性疾病患者的臨床特點(diǎn)，結(jié)果顯示，感染性疾病男性占比高，與其他非感染性疾病患者比較在年齡方面無差異，且這類患者熱程相對較短，頭痛、畏寒、關(guān)節(jié)痛是其主要癥狀表現(xiàn)。提示臨床在診斷鑒別FUO 患者感染性疾病與非感染性疾病時，可結(jié)合患者主要癥狀表現(xiàn)、熱程等加以判斷。部分研究表明，F(xiàn)UO 患者血清鐵蛋白升高提示患者因感染性疾病導(dǎo)致發(fā)熱的可能性小，但對腫瘤性疾病及結(jié)締組織病的診斷有一定意義[16-17]。Holcomb 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，血清鐵蛋白＜500ng/mL、嗜酸性粒細(xì)胞＜40mm3、CRP＞60mg/L 可作為感染性疾病獨(dú)立相關(guān)因素，且當(dāng)3 項指標(biāo)中有至少2 項符合時，感染性疾病診斷的特異性、敏感性均較高，其中若將血清鐵蛋白作為單獨(dú)檢測因子，其特異性、敏感性、陰性預(yù)測值、陽性預(yù)測值分別為70%、63.2%、33.3%、88.9%，提示該指標(biāo)也可單獨(dú)作為感染性疾病的診斷與鑒別。血清鐵蛋白廣泛存在于脾、肝、骨髓等組織細(xì)胞網(wǎng)狀皮系統(tǒng)內(nèi)，經(jīng)細(xì)胞死亡或主動分泌進(jìn)入到血液循環(huán)中，正常值范圍為15～300ng/mL，血清鐵蛋白除了與機(jī)體鐵代謝平衡相關(guān)外，也直接關(guān)系到機(jī)體免疫應(yīng)答。血清鐵蛋白表達(dá)升高多見于惡性腫瘤及慢性炎癥疾病患者，機(jī)體處于這些病理狀態(tài)下易產(chǎn)生大量的鐵調(diào)素與鐵蛋白，抑制胃腸道對外源性鐵的吸收，同時抑制巨噬細(xì)胞、肝脾內(nèi)源性鐵的釋放，此時機(jī)體內(nèi)游離鐵生物利用度降低，可抑制腫瘤的生長與繁殖[20]。本研究結(jié)果顯示，感染性疾病患者血清鐵蛋白水平低于非感染性疾病患者，該結(jié)果也印證了上述結(jié)論，側(cè)面反映了血清鐵蛋白水平檢測在FUO 患者感染性與非感染性疾病鑒別診斷中有一定應(yīng)用價值。因本研究為回顧分析類研究，得到的相關(guān)數(shù)據(jù)可能存在偏倚，得出的結(jié)論可能有偏差，研究仍有局限性，還應(yīng)在未來進(jìn)行多中心、前瞻性、大樣本、長時間的研究加以證實。

綜上所述，F(xiàn)UO 患者感染性疾病檢出率高，以男性多見，患者常伴畏寒、頭痛等癥狀表現(xiàn)，血清鐵蛋白用于FUO 患者感染性疾病與非感染性疾病的診斷鑒別有一定價值。