“涼-溫-熱”序貫療法聯合強化免疫抑制治療重型再生障礙性貧血臨床觀察

聶富意 戴鐵穎 李鳳霞 張春燕 胡致平

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）簡稱再障，是一種骨髓造血功能衰竭綜合征，主要表現為由骨髓造血功能衰竭而導致的全血細胞減少，臨床以貧血、出血和感染為特征[1]。重型再障起病急，病情重，死亡率高，目前首選治療方案為強化免疫抑制及造血干細胞移植，但在治療過程中發(fā)生的感染、出血等并發(fā)癥也同樣成為患者死亡的重大原因。有研究證明，早期應用清熱解毒中藥可減少強化免疫抑制治療后的感染機會或減輕感染程度，且減輕炎癥介質對骨髓組織的損傷，下調干擾素-γ（IFN-γ）、可溶性白細胞介素-2 受體（sIL-2R）的含量，促進造血功能恢復[2-3]。唐旭東等[4]研究證明補腎中藥可提高抗胸腺細胞球蛋白/抗淋巴細胞球蛋白（ATG/ALG）聯合環(huán)孢菌素A（CsA）治療重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia，SAA）的療效。本研究探討中藥“涼-溫-熱”序貫療法對傳統(tǒng)接受強化免疫抑制治療的SAA 患者臨床療效的影響，報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 將浙江省中醫(yī)院血液科2011 年6月—2018 年6 月收治的SAA 患者50 例根據有無使用涼溫熱序貫中藥治療分為中西醫(yī)組和西醫(yī)組，各25 例。本研究經醫(yī)院倫理委員會審核批準。

1.2 納入、排除及剔除標準 納入標準：（1）參照《血液病診斷及療效標準》SAA 診斷標準[5]，中西醫(yī)組中醫(yī)辨證分型標準參照我院總結歸納的三期四型標準[6-7]；（2）所有患者均使用ATG/ALG 和CsA 治療；（3）年齡12～65 歲；（4）觀察周期滿6 個月；（5）患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）不符合診斷標準，病例資料不完整者；（2）有嚴重基礎疾病，心肺及肝腎功能嚴重受損，存在嚴重感染及出血等并發(fā)癥或妊娠、哺乳期婦女；（3）觀察周期不足6 個月。剔除標準：（1）未按規(guī)定方案治療的病例，無法判定療效，或資料不全影響療效或安全性判斷的病例；（2）發(fā)生嚴重不良反應或難以控制并發(fā)癥者；（3）對ATG/ALG 或CsA 過敏或不能耐受的患者。

2 方 法

2.1 治療方法 西醫(yī)組采用豬抗人淋巴細胞免疫球蛋白（ALG-P，武漢中生毓晉生物醫(yī)藥有限責任公司，規(guī)格：250mg，批號S10830001）20～30mg·kg-1·d-1，兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白（ATG-R，商品名即復寧，賽諾菲制藥公司，規(guī)格：25mg，批號J20150136）3～4mg·kg-1·d-1，靜脈滴注，連續(xù)5 天。環(huán)孢菌素A（CsA，商品名新賽斯平，杭州中美華東制藥有限公司，規(guī)格：25mg，批號H10960122）3～5mg·kg-1·d-1口服，自ATG/ALG 使用后第15 天開始使用，持續(xù)服藥6 個月以上，維持血清谷濃度200～400ng/mL。

中西醫(yī)組強化免疫抑制治療方案同西醫(yī)組，根據中醫(yī)辨證分型加用中藥方治療[6-7]。（1）涼期：方選犀角地黃湯合清瘟敗毒飲加減（水牛角15g，生地黃24g，赤芍12g，丹皮9g，生石膏30g，黃連、生梔子、桔梗、黃芩各9g，知母12g，玄參、連翹各9g，甘草6g）或知柏地黃湯合犀角地黃湯加減（水牛角30g，生地黃24g，赤芍12g，牡丹皮9g，山茱萸、山藥各12g，澤瀉、茯苓各9g，知母、黃柏各24g）；（2）溫期：方選生脈散合左歸丸加減（人參、麥門冬各9g，五味子6g，懷熟地24g，炒山藥、枸杞、山茱萸各12g，川牛膝9g，鹿角膠、龜板膠、制菟絲子、黃芪各12g）；（3）熱期：方選左歸丸合右歸丸加減（懷熟地24g，炒山藥、枸杞、山茱萸各12g，川牛膝9g，鹿角膠、龜板膠、菟絲子、炒杜仲各12g，肉桂6g，當歸9g，炮附片6g，黃芪12g）。中藥1 天1 劑，水煎服用，早晚2 次分服。

所有患者均輔以雄激素（安特爾40～80mg，口服1 天2 次）治療；并以糖皮質激素預防血清病及過敏反應（療程開始即同時加用琥珀酸氫化可的松10mg·kg-1·d-1；如發(fā)生遲發(fā)性血清病反應，改用大劑量甲潑尼龍10mg·kg-1·d-1沖擊治療，療程不超過3天，隨后再漸減量），必要時成分輸血，給予粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素和白介素-11 等造血生長因子，造血功能恢復后逐漸停用；若出現感染情況，可適當使用抗生素治療。兩組觀察周期均為6 個月。

2.2 觀察指標 治療持續(xù)6 個月后，統(tǒng)計比較兩組患者總反應率（overall response rate，ORR）、外周血細胞計數、骨髓有核細胞增生程度、成分輸血總量、不良反應、中醫(yī)證候積分等。骨髓有核細胞增生程度分級[8]：（1）極度活躍：骨髓涂片中有核細胞約占1/2或更多，成熟紅細胞與有核細胞之比為1.8：1；（2）明顯活躍：骨髓涂片中成熟紅細胞與有核細胞之比為5～9：1；（3）活躍：骨髓涂片中成熟紅細胞與有核細胞之比為27：1；（4）低下：骨髓涂片中成熟紅細胞與有核細胞之比為90：1；（5）極度低下：骨髓涂片中成熟紅細胞與有核細胞之比為200：1。

2.3 療效標準 西醫(yī)療效標準參照張之南主編《血液病診斷及療效標準》第3 版中再生障礙性貧血的療效標準[5]。ORR=（基本治愈+緩解+明顯進步）/總例數×100%。中醫(yī)證候積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9]再障癥狀分級量化表，根據癥狀程度分為輕、中、重三級，分別記1 分、3 分、5 分。

2.4 不良反應評估 ATG/ALG 聯合CsA 治療不良反應主要包括感染、口腔潰瘍、多毛、血清病、肝功能異常、腎功能異常等。若治療過程中出現發(fā)熱等感染表現，先經驗性使用抗生素，隨后根據血培養(yǎng)及藥敏結果針對性抗感染治療；口腔潰瘍患者及時使用漱口液漱口，加強口腔護理；血清病主要表現為高熱、寒戰(zhàn)、皮疹、關節(jié)酸痛，一旦發(fā)生血清病，應及時給予糖皮質激素治療；每1～2 周檢測肝腎功能，若出現異常，及時治療。

2.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數據統(tǒng)計分析，計量資料采用均數±標準差（）表示，兩組率的比較用四格表χ2檢驗，滿足正態(tài)性和方差齊性的資料采用t 檢驗，不滿足正態(tài)性及方差齊性的資料比較采用秩和檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

3 結果

3.1 兩組重型再生障礙性貧血患者一般資料比較中西醫(yī)組男16 例，女9 例，年齡（31.16±12.06）歲；病程（46.24±25.13）天。西醫(yī)組男14 例，女11 例，年齡（32.00±12.35）歲；病程（43.12±22.08）天。兩組在年齡、性別構成比及病程上差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。具有可比性。

3.2 兩組重型再生障礙性貧血患者治療6 個月后臨床療效比較 兩組治療6 個月后，兩組總有效率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組重型再生障礙性貧血患者治療后6 個月療效比較[例（%）]

3.3 兩組重型再生障礙性貧血患者治療3、6 個月后外周血細胞計數比較 治療前兩組患者血白細胞計數、中性粒細胞絕對值、血紅蛋白、血小板計數、網織紅細胞計數比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療3 個月后，中西醫(yī)組患者血紅蛋白較西醫(yī)組高（t=2.334，P=0.026＜0.05），網織紅細胞計數較西醫(yī)組高（t=2.480，P=0.017＜0.05）；治療6 個月后，中西醫(yī)組患者血紅蛋白含量較西醫(yī)組高（t=2.217，P=0.031＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 兩組重型再生障礙性貧血患者治療3、6 個月后外周血WBC、ANC、Hb、PLT、以及Ret 水平比較（）

表2 兩組重型再生障礙性貧血患者治療3、6 個月后外周血WBC、ANC、Hb、PLT、以及Ret 水平比較（）

注：西醫(yī)組采用豬抗人淋巴細胞免疫球蛋白+兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白+環(huán)孢菌素A 治療；中西醫(yī)組在西醫(yī)組治療的基礎上+中醫(yī)辨證分型中藥治療；WBC 為白細胞計數；ANC 為中性粒細胞絕對值；Hb 為血紅蛋白；PLT 為血小板計數；Ret 為網織紅細胞計數；與西醫(yī)組比較，aP＜0.05

3.4 兩組重型再生障礙性貧血患者治療3、6 個月時人均輸血總量比較 治療期間所有患者均接受了紅細胞和血小板成分輸血治療。治療3、6 個月，中西醫(yī)組人均紅細胞、血小板輸注總量均明顯低于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組重型再生障礙性貧血患者治療3、6 個月平均輸血總量比較（u，）

表3 兩組重型再生障礙性貧血患者治療3、6 個月平均輸血總量比較（u，）

注：西醫(yī)組采用豬抗人淋巴細胞免疫球蛋白+兔抗人胸腺細胞免疫球蛋白+環(huán)孢菌素A 治療；中西醫(yī)組在西醫(yī)組治療的基礎上+中醫(yī)辨證分型中藥治療

3.5 兩組重型再生障礙性貧血患者骨髓有核細胞增生程度比較 兩組患者治療前骨髓有核細胞增生均為低下或極度低下，治療后未出現明顯活躍及以上的分級，故將患者骨髓有核細胞增生程度歸為2 類：≥活躍和≤低下。治療后3、6 個月，兩組治療后骨髓有核細胞增生情況差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）（見表4）。中西醫(yī)組巨核細胞計數高于西醫(yī)組[（5.48±4.18）比（3.24±2.57）]，差異有統(tǒng)計學意義（t=2.285，P=0.028<0.05）。

表4 兩組重型再生障礙性貧血患者治療后骨髓有核細胞增生程度比較（例）

3.6 兩組重型再生障礙性貧血患者不良反應比較兩組治療6 個月后，中西醫(yī)組患者不良反應發(fā)生率均低于西醫(yī)組，兩組在血清病、感染、肝腎功能異常、多毛方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），而中西醫(yī)組口腔潰瘍發(fā)生率（36.00%）明顯低于西醫(yī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表5。

表5 兩組重型再生障礙性貧血患者不良反應比較[例（%）]

3.7 兩組重型再生障礙性貧血患者中醫(yī)證候積分比較 兩組治療6 個月后中醫(yī)證候積分不符合正態(tài)分布，采用秩和檢驗，結果提示中西醫(yī)組中醫(yī)證候積分明顯低于西醫(yī)組[（24.52±12.32）分比（31.56±10.28）分，Z=-2.361，P=0.018<0.05]，差異有統(tǒng)計學意義。

4 討論

目前認為，強化免疫抑制療法是重型再障不適合移植患者的首選[10]。有多項研究證明，ATG/ALG 聯合CsA 治療SAA 的總有效率在60%～70%，有顯著的長期療效和較高的總生存率，可以有效縮短患者治療起效時間，減少輸血依賴[11-13]。

現代中醫(yī)把AA 歸屬于“髓勞”“虛勞”等范疇。多種原因導致的腎精虧虛，髓枯骨空，氣血生化乏源，最終發(fā)為該病。以腎之陰陽虛衰為綱，其以腎為本、從腎論治的治則早已得到共識[14]。補腎填精益髓是基本治療原則。筆者認為先天不足或后天失養(yǎng)，邪毒乘虛侵犯骨髓，致氣血生化乏源，是其主要病機。初期（涼期）患者邪毒熾盛，破血妄行，正邪相爭劇烈，易表現為頭暈乏力，壯熱不退或低熱持續(xù)，神昏驚厥，此時務必清毒而出，方用犀角地黃湯合清瘟敗毒飲加減；或素體陰虛火旺，伏于內里，耗精傷陰，呈虛火內盛之象，可出現煩躁，皮膚干燥等，予知柏地黃湯合犀角地黃湯加減。中期（溫期）患者血熱已清，熱勢漸退，正虛邪弱，耗氣傷津，表現為氣陰兩虛之象，此為脾氣虛所致之“陰火”，治當健脾滋陰，扶正祛邪，方用生脈散合左歸丸加減。后期（熱期）患者病情趨于穩(wěn)定，元陰漸復，陽虛之像顯現，治療貴在恢復元陽，加用溫腎壯陽之藥，方用左歸丸合右歸丸加減。

在本研究中，中西醫(yī)組及西醫(yī)組患者均取得較好的臨床療效，中西醫(yī)組患者中醫(yī)證候得到明顯改善。結果顯示，治療后兩組患者外周血細胞計數、巨核細胞數量均有上升，并且中西醫(yī)組明顯高于西醫(yī)組，中西醫(yī)組不良反應發(fā)生率低于西醫(yī)組，治療后中西醫(yī)組平均輸注紅細胞、血小板總量均明顯低于西醫(yī)組，盡管中藥聯合強化免疫抑制不能明顯提高患者總反應率，但可以顯著減少血液制品的使用，降低輸血相關不良反應的發(fā)生，減輕西藥不良反應。

綜上所述，“涼-溫-熱”序貫療法中藥聯合強化免疫抑制治療SAA 在血細胞應答、骨髓增生程度、臨床癥狀等方面均優(yōu)于單獨使用免疫抑制劑，可有效促進造血功能恢復，減少輸血總量，減輕不良反應發(fā)生率。