瑞舒伐他汀聯(lián)合依帕司他治療2 型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變臨床療效及對D-二聚體、Hcy、VEGF、NES 和IGF-1 水平影響

黃國政 雷梅花 翁軍華 黃勤勤

2 型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變是2 型糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，若不采取及時有效的治療，則可能導(dǎo)致患者視力下降，甚至出現(xiàn)失明[1-2]。依帕司他是一種新型的可逆性醛糖還原酶非競爭性抑制劑，可改善2型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變紅細(xì)胞中山梨醇的積累，從而改善臨床癥狀。而他汀類的調(diào)節(jié)免疫、抗氧化、抗炎及改善內(nèi)皮舒張等非降脂作用在2 型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變早期治療中成為研究熱點(diǎn)，瑞舒伐他汀是新型他汀類藥物。本研究旨在探討瑞舒伐他汀聯(lián)合依帕司他治療2 型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變療效及對血漿D-二聚體、同型半胱氨酸（Hcy）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、內(nèi)抑素（NES）和胰島素生長因子1（IGF-1）水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取浙江省金華市第五醫(yī)院內(nèi)科2016 年12 月—2018 年12 月收治的2 型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變患者94 例，隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各47 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理審批。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2 型糖尿病和早期視網(wǎng)膜病變診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-4]，均為非增殖期；（2）年齡≥50 歲；（3）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近期接受過其他糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)治療；（2）合并視神經(jīng)萎縮、青光眼和白內(nèi)障等其他眼科疾病；（3）血糖控制不良；（4）過敏體質(zhì)。

1.3 治療方法 兩組患者入院后采取常規(guī)治療，包括降糖、降脂、合理運(yùn)動、戒煙酒、飲食控制、改善微循環(huán)及擴(kuò)張血管等。對照組：給予依帕司他片（廠家：北京優(yōu)你特藥業(yè)有限公司；規(guī)格：50mg；批號1505171）50mg/次，每天3 次；觀察組：在對照組基礎(chǔ)上結(jié)合瑞舒伐他汀（廠家：南京正大天晴制藥有限公司；規(guī)格：5mg；批號1510281）5mg/次，每天1 次。兩組療程均為12 周。

1.4 觀察指標(biāo)（1）觀察兩組治療前后糖代謝變化，包括空腹血糖（FPG）、胰島素抵抗（HOMA-IR）和糖化血紅蛋白（HbA1c），分別于治療前1 天與治療后清晨空腹抽取外周靜脈血3mL 于干燥試管、2mL 于EDTA-2K 抗凝管，口服葡萄糖75g，于2h 后再取外周靜脈血4mL 于干燥試管，應(yīng)用全自動生化分析儀（美國貝克曼AU680）檢測。（2）觀察兩組治療前后D-二聚體、Hcy、VEGF、NES 和IGF-1 水平變化，于治療前1 天與治療后清晨空腹抽取患者外周靜脈血3mL，以離心半徑15cm、離心12min，轉(zhuǎn)速3000r/min，分離血漿，-20℃下保存待測，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA 法）測定，D-二聚體試劑盒、Hcy 試劑盒、VEGF 試劑盒、NSE 試劑盒和IGF-1 試劑盒均購于基蛋生物科技股份有限公司（批號依次為1507212、1510161、1606251、1508042、1609212），嚴(yán)格按照試劑盒說明書標(biāo)準(zhǔn)測定。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn)[5]顯效：患者糖代謝水平恢復(fù)正常，且患者眼底視網(wǎng)膜出血、紅腫等病變明顯緩解；有效：患者糖代謝水平明顯改善，且患者眼底視網(wǎng)膜出血、紅腫等病變改善；無效：患者糖代謝和眼底視網(wǎng)膜出血、紅腫等無改善。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，符合正態(tài)分布計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)和配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組2 型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變患者一般資料比較 對照組47 例，男29 例，女18 例；年齡（64.38±4.71）歲；病程（1.83±0.45）個月。觀察組47 例，男30例，女17 例；年齡（65.49±5.42）歲；病程（1.79±0.58）個月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組2 型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較 兩組治療前FPG、HOMA-IR 和HbA1c 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.442、0.438、0.485，P>0.05）；兩組治療后FPG、HOMA-IR 和HbA1c 較治療前降低（觀察組：t=18.776、17.685、16.759，對照組：t=12.541、10.071、7.623，P<0.05）；觀察組治療后FPG、HOMA-IR 和HbA1c 低于對照組（t=8.734、8.597、13.104，P<0.05）。見表1。

2.3 兩組2 型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變患者治療前后血漿D-二聚體、Hcy、VEGF、NES 和IGF-1 水平比較兩組治療前血漿D-二聚體、Hcy、VEGF、NES 和IGF-1 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.163、1.020、1.16、1.125、0.482，P>0.05）；兩組治療后血漿D-二聚體、Hcy、VEGF 和IGF-1 水平較治療前降低，NES 水平較治療前升高（觀察組：t=12.072、13.564、22.585、15.067、43.584，對照組：t=5.801、9.176、11.609、7.512、11.609，P<0.05）；觀察組治療后血漿D-二聚體、Hcy、VEGF 和IGF-1 水平低于對照組，NES 水平高于對照組（t=9.691、6.400、7.416、9.251、25.840，P<0.05）。見表2。

表1 兩組2 型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較（）

表1 兩組2 型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變患者治療前后糖代謝指標(biāo)比較（）

注：對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服依帕司他片；觀察組在對照組基礎(chǔ)上結(jié)合口服瑞舒伐他汀片；FPG 為空腹血糖；HOMA-IR 為胰島素抵抗；HbA1c 為糖化血紅蛋白；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

表2 兩組2 型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變患者治療前后血漿D-二聚體、Hcy、VEGF、NES 和IGF-1 水平比較（）

表2 兩組2 型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變患者治療前后血漿D-二聚體、Hcy、VEGF、NES 和IGF-1 水平比較（）

注：對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服依帕司他片；觀察組在對照組基礎(chǔ)上結(jié)合口服瑞舒伐他汀片；Hcy 為同型半胱氨酸；VEGF 為血管內(nèi)皮生長因子；NES 為內(nèi)抑素；IGF-1 為胰島素生長因子1；與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

2.4 兩組2 型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變患者療效比較觀察組顯效29 例，有效14 例，無效4 例，總有效率91.49%（43/47）；對照組顯效18 例，有效15 例，無效14 例，總有效率70.21%（33/47）高于對照組（χ2=6.871，P<0.05）。

3 討論

2 型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變是較為棘手的一種糖尿病并發(fā)癥，其具體發(fā)病機(jī)制尚不十分明確。一般認(rèn)為高血糖是其發(fā)病機(jī)制的中心環(huán)節(jié)，且與神經(jīng)缺氧、缺血，氧化應(yīng)激、多元醇途徑過度活躍等相關(guān)[6-8]。依帕司他是一種醛糖還原酶抑制劑，用于糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床治療[9]。瑞舒伐他汀是新型他汀類藥物，具有降血脂、抗氧化、抗炎、改善內(nèi)皮功能等多向性效應(yīng)[10]。臨床研究報道顯示，瑞舒伐他汀能夠通過抑制炎性因子的必到，從而保護(hù)血-視網(wǎng)膜屏障不受破壞，有效治療糖尿病視網(wǎng)膜病變[11]。本研究結(jié)果表明，觀察組治療后FPG、HOMA-IR 和HbA1c 低于對照組，提示瑞舒伐他汀聯(lián)合依帕司可明顯改善糖代謝；觀察組治療總有效率高于對照組，提示瑞舒伐他汀聯(lián)合依帕司他可提高療效。

D-二聚體是反映機(jī)體高凝狀態(tài)和纖溶系統(tǒng)紊亂的一種生化標(biāo)記物，且是糖尿病發(fā)生發(fā)展的一個重要病理生理緩解，由于糖尿病機(jī)體內(nèi)血小板激活、糖代謝異常，造成纖溶和凝血系統(tǒng)改變，D-二聚體明顯升高，嚴(yán)重影響周圍組織的血液供應(yīng)，長期存在可導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管的結(jié)構(gòu)和功能異常[12]。Hcy 是糖尿病慢性并發(fā)癥的一種獨(dú)立危險因素，是反應(yīng)性血管損傷氨基酸。高Hcy 可刺激細(xì)胞因子和增殖因子表達(dá)升高，從不同環(huán)節(jié)刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)新生血管形成，從而促進(jìn)血管并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展[13]。VEGF 是一種與血管增殖有關(guān)和調(diào)控血管的重要細(xì)胞因子。VEGF 水平正常情況下在眼部組織中呈低表達(dá)狀態(tài)，而當(dāng)出現(xiàn)視網(wǎng)膜病變時，VEGF 水平顯著上升[14]。VEGF 能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞增生和增加毛細(xì)血管通透性，加速細(xì)胞外基質(zhì)沉淀，且能夠促進(jìn)毛細(xì)血管生長。NSE 是一種內(nèi)源性抑血管生長因子，不僅能夠特異性抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，同時能夠抑制VEGF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移，抑制血管新生[15]。IGF-1 高表達(dá)會使細(xì)胞合成DNA 的能力增加，且易于趨化單核細(xì)胞侵入到視網(wǎng)膜和眼內(nèi)上，局部IGF-1 分泌過量后則會引起纖維組織的增生、內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛增殖及新生血管形成[16]。本研究表明，觀察組治療后血漿D-二聚體、Hcy、VEGF 和IGF-1 水平低于對照組而NES 水平高于對照組，提示瑞舒伐他汀聯(lián)合依帕司他可降低血漿D-二聚體、Hcy、VEGF 和IGF-1 水平而提高NES 水平。

綜上所述，瑞舒伐他汀聯(lián)合依帕司他治療2 型糖尿病早期視網(wǎng)膜病變患者療效良好，可降低患者血D-二聚體、Hcy、VEGF 和IGF-1 水平，提高NES水平。