雷公藤多苷聯(lián)合環(huán)孢素A 治療原發(fā)性膜性腎病療效觀察

馮躍華

膜性腎病是指以腎小球基底膜出現(xiàn)彌漫性增厚伴上皮細胞下免疫復合物沉積為主要特征的病癥[1]。原發(fā)性膜性腎?。╬rimary membranous nephropathy，PMN）是主要的膜性腎病類型，占比70%～80%。目前，臨床上對于PMN 具體發(fā)生機制尚不明確，但認為可能與部分腎小球上皮細胞抗原結(jié)合自身抗體，產(chǎn)生免疫復合物，并于上皮細胞下脫落、沉著，進而激活補體，導致的腎臟損害有關(guān)[2]。環(huán)孢素A 是自土壤霉菌內(nèi)分離而出的、具有高選擇性的免疫抑制藥物，在免疫性病變、器官移植方面具有良好的療效，臨床上廣泛地應用于PMN 等腎臟疾病治療[3-4]。雷公藤提取物雷公藤多苷屬于中藥制劑，具有免疫抑制作用，可有效抗炎，利于緩解內(nèi)皮細胞損傷，減輕尿蛋白癥狀[5]。本研究采用雷公藤多苷聯(lián)合環(huán)孢素A 治療PMN，取得較佳效果?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年1 月—2018 年1 月浙江省湖州市第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科就診的52 例PMN患者。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各26例。本研究通過本院醫(yī)學倫理委員會審核（批號2014050），患者及其家屬對本研究均知情，并簽署知情同意書。

1.2 納入標準 符合《內(nèi)科學》[6]相關(guān)標準：存在大量蛋白尿、水腫及血漿白蛋白變化等，光鏡檢查提示腎小球慢性改變，早期可于腎小球基底膜上皮側(cè)見少量散布的嗜復紅小顆粒，且均存在免疫球蛋白G 與C3 順著腎小球毛細血管壁呈細顆粒狀沉積；病理診斷為PMN，24h 尿蛋白定量（24h Up）＞3.5g，血漿白蛋白＜30g/L，伴水腫癥狀，高脂血癥。

1.3 排除標準（1）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、乙型肝炎、腫瘤、腎功能衰竭、嚴重心肝肺疾病、嚴重感染、糖代謝異常者；（2）近6 個月未接受免疫或者抗炎治療者；（3）對本研究藥物過敏。

1.4 治療方法 對照組予環(huán)孢素A（杭州中美華東制藥有限公司，批號141028，規(guī)格：25mg/粒）口服，5mg·kg-1·d-1，1 天2 次，用藥7 天后對機體血藥物濃度進行檢查，確保其在150～200ng/mL 范圍內(nèi)，用藥3個月后逐漸降低藥物使用劑量至2mg·kg-1·d-1，并維持治療。觀察組在對照組治療基礎上，加用雷公藤多苷片（浙江得恩德制藥股份有限公司，批號Z33020422，規(guī)格：10mg/片）治療，20mg/次，1 天3 次，均于餐前用藥，兩組用藥時間均為6 個月。

1.5 觀察指標（1）分別于治療前后，囑患者排空膀胱后，收集24h 尿液標本，通過免疫比濁法測定24h Up 水平；另采集兩組靜脈血標本，通過酶法測定血肌酐（Scr），酶聯(lián)速率法測定尿素氮（BUN），檢測儀器為全自動生化分析儀（德國西門子，型號AOVIA2400）。（2）分別于治療前后，抽取患者靜脈血，通過酶聯(lián)免疫吸附法和流式細胞儀（美國貝克曼，CytoFLEX S）檢測B 淋巴細胞活化因子（BAFF）、血清M 型磷脂酶A2 受體（PLA2r）。（3）分別于治療后，抽取患者靜脈血，使用全自動生化分析儀（美國貝克曼，AU480型）、酶聯(lián)免疫吸附法測定Ⅰ型纖溶酶原激活因子抑制因子（PAI-Ⅰ）（上海太陽生物技術(shù)有限公司，批號170301）、纖溶酶原激活因子（t-PA）（上海太陽生物技術(shù)有限公司，批號170301）及內(nèi)皮素-1（ET-1）（上海江萊生物科技有限公司，批號20171210）。

1.6 療效標準[8]24h Up 不超過0.4g/天，血清白蛋白在35g/L 以上為顯效；24h Up 降幅≥50%且不超過3.5g/天，腎功能穩(wěn)定為有效；Scr 較治療前上升15%，腎功能無顯著變化，24h Up 降幅在50%以下且超過3.5g/天為無效；總有效率=（有效+顯數(shù)）/總例數(shù)×100%；于治療6 個月后評價。

1.7 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 20.0 統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料以百分數(shù)（%）和例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，組間用非獨立樣本t 檢驗，組內(nèi)用配對t 檢驗；以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組原發(fā)性膜性腎病患者一般資料比較 觀察組男17 例，女9 例；年齡（40.69±5.83）歲；病程（3.12±0.53）個月；病理分期：Ⅰ期10 例，Ⅱ期16 例。對照組男18 例，女8 例；年齡（40.75±5.91）歲；病程（3.09±0.48）個月；病理分期：Ⅰ期11 例，Ⅱ期15 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 兩組原發(fā)性膜性腎病患者腎功能比較 兩組治療后的24h Up 水平均降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療后，BUN及Scr 水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組原發(fā)性膜性腎病患者腎功能比較（）

表1 兩組原發(fā)性膜性腎病患者腎功能比較（）

注：觀察組予雷公藤多苷聯(lián)合環(huán)孢素A 治療；對照組予環(huán)孢素A 治療；24h Up 為24h 尿蛋白定量；BUN 為尿素氮；Scr 為血肌酐；與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

2.3 兩組原發(fā)性膜性腎病患者免疫相關(guān)指標比較兩組患者治療后BAFF、PLA2r 均下降，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組原發(fā)性膜性腎病患者免疫相關(guān)指標比較（）

表2 兩組原發(fā)性膜性腎病患者免疫相關(guān)指標比較（）

注：觀察組予雷公藤多苷聯(lián)合環(huán)孢素A 治療；對照組予環(huán)孢素A 治療；BAFF 為B 淋巴細胞活化因子；PLA2r 為磷脂酶A2 受體；與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

2.4 兩組原發(fā)性膜性腎病患者纖溶指標與內(nèi)皮功能比較 兩組治療后的PAI-Ⅰ、ET-1 均下降，t-PA 上升，且觀察組PAI-Ⅰ、ET-1 水平低于對照組，t-PA水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.5 兩組原發(fā)性膜性腎病患者療效比較 觀察組總有效率92.31%（24/26）高于對照組69.23%（18/26），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表3 兩組原發(fā)性膜性腎病患者纖溶指標與內(nèi)皮功能比較（）

表3 兩組原發(fā)性膜性腎病患者纖溶指標與內(nèi)皮功能比較（）

注：觀察組予雷公藤多苷聯(lián)合環(huán)孢素A 治療；對照組予環(huán)孢素A 治療；PAI-Ⅰ為抑制因子；t-PA 為纖溶酶原激活因子；ET-1 為內(nèi)皮素-1；與同組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP＜0.05

2.6 兩組原發(fā)性膜性腎病患者不良反應比較 兩組不良反應發(fā)生率比較，對照組惡心嘔吐2 例，腹瀉1例，總發(fā)生率11.54%，觀察組月經(jīng)不規(guī)則、閉經(jīng)、精子數(shù)量減少、惡心嘔吐、腹瀉各1 例，總發(fā)生率19.23%，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

PMN 屬于腎臟病治療的重點與難點，尚無統(tǒng)一治療方案。PMN 患者存在大量蛋白尿，不僅可導致腎小管上皮細胞受損，還會促進小管間質(zhì)纖維化，加快腎臟病變進展，進而危害患者健康與安全[9-10]。

環(huán)孢素A 對T 細胞NK-κB 活化的有效抑制，還可阻止腎小球系膜細胞增殖，進而發(fā)揮對腎臟免疫性病變的治療作用，但單獨用藥疾病復發(fā)率較高[11]。本研究結(jié)果顯示，觀察組療效高于對照組，同時兩組治療后的兩組24h Up、BUN、Scr、BAFF、PLA2r、PAI-Ⅰ及ET-1 均降低，t-PA 上升，且觀察組變幅大于對照組（P 均<0.05）。提示聯(lián)合雷公藤多苷和環(huán)孢素A治療可有效提升臨床療效，加快腎功能改善，還有助于調(diào)節(jié)機體免疫，改善纖溶系統(tǒng)以及內(nèi)皮功能。這可能是因為本研究中加用的雷公藤多苷可通過對細胞中P38 信號通路的干擾，有效減少因嘌呤毒素引發(fā)的足細胞損傷，可調(diào)控尿蛋白水平，減輕腎臟損傷，控制病情進展[12]。雷公藤性涼，味苦辛，具有除濕祛風、通絡活血、止痛消腫等功效，其主要有效成分雷公藤內(nèi)酯醇可通過對巨噬細胞以及T 淋巴細胞等的有效抑制，誘導活化狀態(tài)的淋巴細胞凋亡，進而產(chǎn)生機體免疫調(diào)節(jié)效果，還可在發(fā)揮抗炎與免疫抑制作用的同時，減少蛋白尿，緩解腎組織損傷，促進腎小球足細胞正常形態(tài)的恢復，并通過對C5b-9 的有效抑制發(fā)揮足細胞保護作用[13]。

t-PA、PAI-Ⅰ屬于重要的纖溶系統(tǒng)活性物質(zhì)，可影響血栓的形成；ET-Ⅰ為血管收縮性物質(zhì)，其水平升高可呈現(xiàn)腎臟損傷；而雷公藤多苷可通過對腎小管功能以及血液循環(huán)的改善，對ET-Ⅰ水平進行有效調(diào)節(jié)[14]。PLA2r 屬于免疫反應物質(zhì)，其水平與免疫功能成正比；BAFF 可反映B 淋巴細胞水平，其水平異?？杉涌霵MN 病情進展；而聯(lián)合治療可通過增強機體免疫功能，促進其水平恢復正常，進而控制患者病情發(fā)展[15-16]。

雷公藤多苷對生殖系統(tǒng)具有較大毒副反應，尤其對青少年患者損傷更大[17]。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤多苷對生殖系統(tǒng)損傷主要與雷公藤多苷的日用量關(guān)系密切[18]。本次研究中，觀察組患者在用藥后出現(xiàn)1 例月經(jīng)不規(guī)則、1 例閉經(jīng)、1 例精子數(shù)量減少，但經(jīng)減藥后癥狀緩解。