布洛芬治療極低出生體重兒動(dòng)脈導(dǎo)管未閉療效研究

陳詠琦

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院新生兒科 浙江 杭州 310000）

動(dòng)脈導(dǎo)管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）是早產(chǎn)兒常見的心血管疾病。動(dòng)脈導(dǎo)管是胎兒循環(huán)的重要組成部分，通常在足月兒出生后不久關(guān)閉，但在小于30周的妊娠早產(chǎn)兒中，約70%在生后1個(gè)月是仍保持開放。在持續(xù)PDA的患兒中，60%出現(xiàn)PDA相關(guān)癥狀，包括腸系膜、腎、腦灌注不足以及肺過度循環(huán)引起肺水腫[1]。對(duì)早產(chǎn)兒尤其是低出生體重的早產(chǎn)兒，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉危害更為嚴(yán)重。布洛芬屬于新型環(huán)氧化酶抑制劑，相比吲哚美辛副作用少，藥理機(jī)制相似，均能抑制前列腺素E2（PGE2）合成，促進(jìn)動(dòng)脈導(dǎo)管的閉合[2]。本研究回顧了本中心1年的極低出生體重兒布洛芬治療的療效，并進(jìn)行分析。

1.資料與方法

1.1 一般資料

我院2017年1月—12月出生的極低出生體重兒（出生體重＜1500g），通過床旁B超確診動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，且發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)意義，即發(fā)生hsPDA，根據(jù)布洛芬應(yīng)用后的療效，分為觀察組（布洛芬治療1～2個(gè)療程后多次復(fù)查超聲心動(dòng)圖關(guān)閉，共81例）和對(duì)照組（布洛芬治療1～2個(gè)療程后多次復(fù)查超聲心動(dòng)圖仍未關(guān)閉，共14例）。排除7天內(nèi)放棄治療或轉(zhuǎn)院或死亡的患兒。hsPDA定義：發(fā)生血流動(dòng)力學(xué)改變，動(dòng)脈導(dǎo)管直徑＞1.5mm，伴有以下臨床表現(xiàn)之一：心臟雜音、心動(dòng)過速、呼吸增快、脈壓增大、低血壓、水沖脈、心臟擴(kuò)大[3]。

1.2 治療方法

PDA藥物治療，采用布洛芬混懸液口服治療，首次劑量10mg/kg（0.5ml/kg），第2、3天劑量減至5mg/kg（0.25ml/kg），共3次完成。第一個(gè)療程結(jié)束仍未關(guān)閉，且血流動(dòng)力學(xué)改變明顯，于第一療程結(jié)束5天后給予第2個(gè)療程。同時(shí)給予早產(chǎn)兒常規(guī)對(duì)癥治療，適當(dāng)限制液體輸入，維持血氧飽和度穩(wěn)定及酸堿平衡。治療期間密切關(guān)注患兒尿量，腎功能及有無出血傾向。

1.3 研究方法

收集了采用布洛芬治療的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的極低出生體重兒的圍產(chǎn)期資料和新生兒資料。圍產(chǎn)期資料包括：母親年齡，妊娠期高血壓，宮腔感染，妊娠期糖尿病，膽汁淤積。新生兒資料包括：性別，出生體重，出生胎齡，生后10分鐘內(nèi)是否給氧，1～5分鐘Apgar評(píng)分。奧爾森規(guī)范計(jì)算Z值并定義的生長(zhǎng)受限程度，根據(jù)Z值分為三組：Z值＜-2，Z值＞0.5，Z值≥-2且≤0.5[4]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，其中計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

共95例PDA極低出生體重兒應(yīng)用布洛芬治療，其中通過治療后PDA關(guān)閉81例（85.3%），通過治療后未關(guān)閉14例（14.7%）。比較了布洛芬關(guān)閉組和未關(guān)閉組的母親年齡、妊娠期高血壓、宮腔感染、妊娠期糖尿病及膽汁淤積，兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表1。布洛芬關(guān)閉組合未關(guān)閉組的性別、胎齡、出生體重、有無窒息史之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，生后有輸氧史的患兒其PDA更不易關(guān)閉，兩組比較差異顯著（P＜0.05），關(guān)閉組的5分鐘Apgar評(píng)分低于未關(guān)閉組，差異顯著（P＜0.05），見表2。

表1 兩組之間圍產(chǎn)期資料比較

表2 兩組之間新生兒資料比較[n（%）]

根據(jù)Z值分為Z值＜-2，Z值＞0.5，Z值≥-2且≤0.5三組，比較關(guān)閉組與未關(guān)閉組之間差異，發(fā)現(xiàn)Z值＜-2相比Z值≥-2的早產(chǎn)兒，其布洛芬治療PDA效果不佳，更不容易關(guān)閉（P＜0.05），見表3。

表3 兩組之間Z值比較[n（%）]

3.討論

前列腺素（PG）是導(dǎo)致動(dòng)脈導(dǎo)管開放的關(guān)鍵因素，抑制前列腺素合成導(dǎo)致大多數(shù)嬰兒導(dǎo)管閉合[5]。然而約30%～40%的早產(chǎn)兒對(duì)PG抑制沒有反應(yīng)，需進(jìn)行藥物治療或手術(shù)關(guān)閉[6]。布洛芬是PG合成酶抑制劑，通過抑制機(jī)體有效合成PG，降低血中PG的水平，促進(jìn)動(dòng)脈導(dǎo)管平滑肌收縮與閉合[7]。

然而一系列因素可能導(dǎo)致布洛芬治療失敗。高瑛等[8]研究發(fā)現(xiàn)，小胎齡、低出生體重、宮內(nèi)窘迫、出生窒息病史、呼吸窘迫綜合征、感染、呼吸支持、導(dǎo)管直徑、導(dǎo)管兩端壓差、導(dǎo)管水平峰值流速等是引起PDA藥物治療失敗的高危因素。Boghossian NS等[4]認(rèn)為PDA沒有關(guān)閉的患兒母親更少得高血壓。沒有關(guān)閉PDA的嬰兒女性更多，胎齡更小，出生體重更小，更容易得敗血癥。Z值在-2到-0.5的嬰兒PDA需要手術(shù)的可能性更高。而我們的研究發(fā)現(xiàn)，Z值＜-2的嬰兒應(yīng)用布洛芬相比Z值＞0.5的嬰兒較不容易關(guān)閉。生后5分鐘內(nèi)新生兒復(fù)蘇過程中使用氧氣的極低出生體重兒，布洛芬關(guān)閉PDA的療效較未使用氧氣的患兒差。PDA未關(guān)閉的患兒其5分鐘Apgar評(píng)分較關(guān)閉的患兒低，但兩者均值大于7分。這可能與這部分患兒在評(píng)分在8～9分時(shí)未在復(fù)蘇過程中使用氧氣有關(guān)。出生后初期氧分壓升高，誘導(dǎo)DA平滑肌細(xì)胞收縮是DA功能性關(guān)閉中最主要的過程。Kajimoto等[8]研究認(rèn)為，足月兒DA氧分壓增高可使線粒體產(chǎn)生較多的細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS），從而使Rho激酶達(dá)到活化狀態(tài)，促使DA持續(xù)收縮。而對(duì)于早產(chǎn)兒，因線粒體產(chǎn)生ROS的功能尚不成熟，氧依賴的Rho激酶表達(dá)不足，導(dǎo)致氧誘導(dǎo)的DA收縮無力或延遲。而極低出生體重兒早期接受氧分壓可能過高，氧負(fù)荷也可能影響PDA的關(guān)閉[9]。

綜上所述，Z值＜-2的極低出生體重兒PDA關(guān)閉率較低，考慮藥物的不良反應(yīng)，對(duì)其進(jìn)行藥物治療需謹(jǐn)慎。早期的氧負(fù)荷可能會(huì)影響PDA的關(guān)閉，提示對(duì)極低出生體重兒生命早期合理應(yīng)用氧療至關(guān)重要。