聯(lián)合異甘草酸鎂治療抗結(jié)核藥引起的藥物性肝損傷療效與安全性評(píng)價(jià)

姚禎 萬(wàn)盼婷(通訊作者 ) 王萍 蘇雨

（1 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院藥學(xué)部 江蘇 南京 210011）

（2 南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院 江蘇 南京 210029）

結(jié)核病一直以來(lái)都是全世界共同關(guān)注的重點(diǎn)疾病之一。到目前為止，中國(guó)已經(jīng)成為結(jié)核病的高花費(fèi)國(guó)家，結(jié)核病的發(fā)病人數(shù)位居世界第三位[1]。常用的一線抗結(jié)核藥包括異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺等，二線結(jié)核藥包括喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、吩噻嗪類、氨基糖苷類等[2]。目前臨床采取的治療方案多數(shù)為四個(gè)一線藥物聯(lián)合使用，由于治療時(shí)間長(zhǎng)，且四聯(lián)用藥對(duì)患者身體傷害較大，容易導(dǎo)致多種不良反應(yīng)，其中以藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）最為常見(jiàn)[3-4]。DILI 是服用抗結(jié)核藥最常見(jiàn)也是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，其發(fā)生率約占所有不良反應(yīng)的10%～15%[5]，嚴(yán)重者會(huì)導(dǎo)致拖延治療時(shí)間、被迫中斷治療、急性肝衰竭甚至死亡[6-8]。因此藥物性肝損傷在很大程度上阻礙了結(jié)核病患者的治療療效和進(jìn)程。

為了能讓結(jié)核病患者的治療順利進(jìn)行，臨床采用異甘草酸鎂等藥物治療藥物性肝損傷，由于目前國(guó)內(nèi)缺少有關(guān)異甘草酸鎂對(duì)于抗結(jié)核藥引起的藥物性肝損傷的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究，因此本文通過(guò)Meta分析法對(duì)異甘草酸鎂治療后的總有效率、各項(xiàng)肝功能及不良反應(yīng)等結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)使用TSA0.9軟件對(duì)其總有效率進(jìn)行試驗(yàn)序貫分析，從而討論相比于現(xiàn)在臨床其他藥物治療方法，異甘草酸鎂的療效和安全性是否值得在臨床合理應(yīng)用及推廣。

1.資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），排除無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.1.2 研究對(duì)象 ①均符合中華肝病學(xué)分會(huì)《病毒性肝炎防治方案》制訂的肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。②經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)抗結(jié)核化療方案的治療，在治療過(guò)程中發(fā)生藥物性肝損傷。③無(wú)既往肝病史，在進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療前無(wú)嚴(yán)重心、肺、腎及全身系統(tǒng)疾病，性別不限。④肝功能在治療前是正常水平，彩色B超檢查排除乙型、丙型病毒性肝炎的血清學(xué)標(biāo)志物均顯陰性。⑤全部患者入院時(shí)經(jīng)肝功能檢查、用藥病史等全部符合抗結(jié)核藥物所致肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并在在治療期間內(nèi)沒(méi)有使用其他會(huì)導(dǎo)致藥物性肝損傷的藥物[10]。

1.1.3 干預(yù)措施 治療前兩組患者均停止使用抗結(jié)核藥物。聯(lián)合異甘草酸鎂組（觀察組）使用異甘草酸鎂或常規(guī)對(duì)癥治療、常規(guī)保肝治療+異甘草酸鎂，對(duì)照組采用甘草酸二銨注射液、復(fù)方甘草酸單銨S、復(fù)方甘草酸片、硫普羅寧等其他保肝藥物或聯(lián)合用藥等治療措施。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) （1）將療效的判定標(biāo)準(zhǔn)定為2周后得總有效率，判斷依據(jù)劃分成三類，分別為：①顯效：接受治療2周后臨床癥狀消失，肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常；②有效：患者治療后臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)或有好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，肝功能檢查主要指標(biāo)明顯下降；③無(wú)效：患者接受治療后，臨床癥狀、肝功能無(wú)變化。總有效率=（顯著+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）安全性指標(biāo)為治療2周后不良反應(yīng)事件的發(fā)生率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①?zèng)]有對(duì)照數(shù)據(jù)比較的研究；②同一作者重復(fù)投遞的研究；③非中、英文文獻(xiàn)；④綜述文獻(xiàn)、會(huì)議內(nèi)容文獻(xiàn)等回顧性分析文獻(xiàn)；⑤不符合本次納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。

1.3 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索以下中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)：中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、PubMed、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、EMbas、萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文庫(kù)、Cochrane Library和維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)。另外通過(guò)翻閱圖書(shū)、年鑒等工具書(shū)補(bǔ)充相關(guān)資料。檢索時(shí)限均為建庫(kù)至今。中文檢索詞：“異甘草酸鎂”、“治療”、“抗結(jié)核藥”、“藥物性肝損害”；英文檢索詞：“magnesium isoglycyrrhizinate”；“treatment”；“drug-induced liver damage”；“anti-tuberculosis drugs”。

1.4 資料篩選和提取

由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)摘要、選題部分的閱讀和篩選，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)初步排除不相關(guān)文獻(xiàn)，再對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，最后確定納入研究的文獻(xiàn)。提取內(nèi)容包括：①題目、研究類型、第一作者、出版時(shí)間；②病例數(shù)、干預(yù)措施；③結(jié)局指標(biāo)、不良反應(yīng)指標(biāo)，按照各組總?cè)藬?shù)及事件發(fā)生總?cè)藬?shù)進(jìn)行分類提取。

1.5 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

由兩名研究者按Cochrane質(zhì)量手冊(cè)評(píng)價(jià)納入研究的文獻(xiàn)，具體評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①是否采用隨機(jī)分配方法。②盲法是否完善。③是否分配方案隱藏。④是否選擇性報(bào)告結(jié)果。⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整。⑥是否存在引起高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)的其它因素。⑦失訪或退出。分別再進(jìn)行交叉核對(duì)，若遇到觀點(diǎn)不同可通過(guò)討論或第三方解決。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Revman5.3軟件分析納入的研究數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料使用比值比（OR）和風(fēng)險(xiǎn)比（RR）為效應(yīng)指標(biāo)，比值比（OR）評(píng)價(jià)總有效率，風(fēng)險(xiǎn)比（RR）評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。計(jì)量資料使用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)。以上兩種類型數(shù)據(jù)提供用95%的置信區(qū)間（CI），并均進(jìn)行異質(zhì)性檢測(cè)。當(dāng)異質(zhì)性檢測(cè)結(jié)果P＞0.1且I2＜50%時(shí)，采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，當(dāng)檢測(cè)結(jié)果P＜0.1且I2＞50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。

2.結(jié)果

2.1 檢索與篩選結(jié)果

檢索流程圖如下（見(jiàn)圖1）。檢索共計(jì)文獻(xiàn)416篇，根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選所有文獻(xiàn)后，初步納入文獻(xiàn)31篇，最后納入符合標(biāo)準(zhǔn)研究的文獻(xiàn)14篇[9-20]。其中中文文獻(xiàn)14篇，英文文獻(xiàn)0篇。

圖1 檢索流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 納入研究的基本特征和偏倚風(fēng)險(xiǎn)結(jié)果

所納入的14項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的基本特征見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)表2。共計(jì)藥物性肝損害患者1169例，其中實(shí)驗(yàn)組626例，對(duì)照組543例。此14項(xiàng)研究中有5項(xiàng)說(shuō)明隨機(jī)分配方法，1項(xiàng)說(shuō)明分配隱藏、說(shuō)明盲法，1項(xiàng)有失訪，見(jiàn)表1、表2。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估表

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 共納入14項(xiàng)RCT研究[10-23]，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合異甘草酸鎂組與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.26，95% CI（3.86，7.18），P＜0.00001]（見(jiàn)圖2）。聯(lián)合異甘草酸鎂組總有效率明顯高于對(duì)照組。由以上14項(xiàng)RCT研究繪制漏斗圖（見(jiàn)圖3），由圖可見(jiàn)所有研究圍繞中心線基本呈對(duì)稱分布，且向中間集中，沒(méi)有發(fā)表性偏倚，結(jié)果穩(wěn)健可信。

圖2 兩組患者治療后總有效率比較森林圖

圖3 兩組患者治療后總有效率比較漏斗圖

2.3.2 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平 共納入14項(xiàng)RCT研究[10-23]，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合異甘草酸鎂組與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD33.75，95%CI（-40.57，-26.93），P＜0.00001]（見(jiàn)圖4）。聯(lián)合異甘草酸鎂組治療后ALT水平明顯低于對(duì)照組。

圖4 兩組患者治療后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平比較森林圖

2.3.3 門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平 共納入12項(xiàng)RCT研究[11-13，15-19，20-23，14-20]，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta 分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合異甘草酸鎂組與對(duì)照組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-31.53，95% CI（-39.33，-23.73），P＜0.00001]（見(jiàn)圖5）。聯(lián)合異甘草酸鎂組治療后AST水平明顯低于對(duì)照組。

圖5 兩組患者治療后門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平比較森林圖

2.3.4 總膽紅素（TBIL）水平 共納入7項(xiàng)RCT研究[12，14-15，18，20，22-23]，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合異甘草酸鎂組與對(duì)照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-8.57，95% CI（-17.21，-0.07），P=0.05]（見(jiàn)圖6）。聯(lián)合異甘草酸鎂組治療后TBIL水平明顯低于對(duì)照組。

圖6 兩組患者治療后總膽紅素（TBIL）水平比較森林圖

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率 共納入7項(xiàng)RCT研究[11，14-15，19-22]，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，聯(lián)合異甘草酸鎂組與對(duì)照組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.61，95% CI（0.29，1.24），P=0.17]（見(jiàn)圖7）。聯(lián)合聯(lián)合異甘草酸鎂組治療后不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖7 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率比較森林圖

2.4 敏感性分析

排除文獻(xiàn)方法進(jìn)行敏感性分析，對(duì)總有效率、ALT、AST指標(biāo)所納入文獻(xiàn)進(jìn)行逐一排除，重新進(jìn)行meta分析合并效應(yīng)量，將新的合并結(jié)果與未排除前的合并結(jié)果進(jìn)行對(duì)比。經(jīng)逐一排除后得兩者結(jié)果一致，說(shuō)明敏感性低，故此meta分析的結(jié)果穩(wěn)健可信。

2.5 試驗(yàn)序貫分析（TSA）

誤概率設(shè)定為α＝0.05，以樣本量為期望信息值（RIS），采用TSA0.9軟件進(jìn)行分析。結(jié)果表明，與其它未聯(lián)合異甘草酸鎂治療肝損傷相比，觀察組能增加治療的有效率。在做Meta分析時(shí)并沒(méi)有應(yīng)用到TSA方法，故并不能判斷所得出的結(jié)果是否假陽(yáng)性的可能。故將有效率應(yīng)用TSA后，結(jié)果顯示，雖然累積的信息量沒(méi)有達(dá)到RIS，但Z-曲線已和界值相交，說(shuō)明聯(lián)合異甘草酸鎂治療組的有效率已經(jīng)得到證實(shí)，故不需要更多的試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

圖8 總有效率的試驗(yàn)序貫分析

3.討論

全球共有22個(gè)結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國(guó)家，中國(guó)就是其中之一。長(zhǎng)期應(yīng)用抗結(jié)核藥物會(huì)發(fā)生不同程度的藥物不良反應(yīng)，而藥物性肝損傷（Drug-induced liver injury，DILI）是服用抗結(jié)核藥最常見(jiàn)亦是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)抗結(jié)核藥物性肝損傷的發(fā)生率約占所有不良反應(yīng)的10%～15%[5]。故臨床上在抗結(jié)核治療期間如發(fā)生藥物性肝損傷會(huì)及時(shí)采取各種保肝措施來(lái)治療。藥物性肝損傷是指由藥物及其代謝產(chǎn)物引起，目前發(fā)病機(jī)制不明。DILI患者癥狀有時(shí)表現(xiàn)不明顯，只能檢測(cè)出轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)略有升高，很容易忽略或誤診，只有少數(shù)患者會(huì)表現(xiàn)出乏力、皮膚潮紅、皮疹瘙癢等癥狀[24-25]。

當(dāng)結(jié)核病患者發(fā)生藥物性肝損傷時(shí)臨床采用的治療方案首先是及時(shí)停藥觀察，其次是使用保肝藥輔助治療，避免加重病情轉(zhuǎn)為肝衰竭[26-27]。目前臨床常用保肝藥物有異甘草酸鎂、還原性谷胱甘肽、乙?；腚装彼岷投嘞┝字Ｄ憠A等。研究顯示[28]，在抗結(jié)核治療期間給予保肝藥治療的患者，DILI發(fā)生率遠(yuǎn)低于單獨(dú)使用抗結(jié)核藥物。本文列舉的異甘草酸鎂屬于第4代甘草酸制劑，是甘草酸的優(yōu)勢(shì)構(gòu)型，起效快，對(duì)肝臟具有很高的靶向性，可通過(guò)抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜等途徑而達(dá)到保肝作用，對(duì)于急、慢性肝病都有較好的治療效果?？梢杂行贡彼岚被D(zhuǎn)移酶（ALT）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、堿性磷酸酶（ALP）及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）等肝功能指標(biāo)水平恢復(fù)正常水平，保護(hù)肝細(xì)胞。

根據(jù)Meta分析結(jié)果，聯(lián)合異甘草酸鎂或是單用異甘草酸鎂相較于其他治療方法來(lái)說(shuō)，有效率好并能有效改善ALT、AST、TBIL等肝功能指標(biāo)水平。有效率經(jīng)試驗(yàn)序貫分析結(jié)果可靠。且異甘草酸鎂產(chǎn)生的不良反應(yīng)較輕微，減少結(jié)核病患者被迫中斷治療的情況。

本文納入研究表明，異甘草酸鎂及其他保肝藥物都有面部水腫、血糖升高、頭暈、低血鉀等不良反應(yīng)，但異甘草酸鎂的發(fā)生率更低、反應(yīng)更輕微，而且在停藥后可以自行恢復(fù)，但對(duì)于有高血壓、低血鉀的患者需慎重用藥；而其他保肝藥如多烯磷脂酰膽堿的皮疹及皮膚瘙癢等副反應(yīng)發(fā)生率較高；還原性谷胱甘肽會(huì)導(dǎo)致惡心嘔吐、乏力、腹瀉等，發(fā)生率低且患者對(duì)其耐受性好，但其護(hù)肝效果不如異甘草酸鎂。

綜合分析可知，對(duì)于抗結(jié)核藥引起的藥物性肝損傷，使用異甘草酸鎂治療具有較高的有效性和安全性，不良反應(yīng)輕，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。。

本次納入的局限性：隨機(jī)分配方案的隱藏方法和盲法提及僅有一篇，有可能存在發(fā)表偏倚。此外納入的樣本量不多，可能遺漏未發(fā)表資料，因此還需要收集更多高質(zhì)量、大規(guī)模的相關(guān)研究加以確證。