西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOXIRI方案治療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床效果

盧銳敏 劉濤 王心吉 李建國 梁瑤 羅立杰

[摘要] 目的 探討西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOXIRI方案治療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床效果。 方法 選擇2013年1月～2016年5月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治的不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者105例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組（52例）和觀察組（53例）。對(duì)照組給予FOLFOXIRI方案治療，觀察組給予西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOXIRI方案治療，14 d為1個(gè)化療周期，兩組均連續(xù)治療4個(gè)化療周期。治療后進(jìn)行臨床療效評(píng)價(jià)。比較兩組患者治療前后的病灶數(shù)目、病灶大小及外周血CD4+、CD8+水平、CD4+/CD8+和血清糖抗原19-9（CA19-9）、癌胚抗原（CEA）水平。計(jì)算并比較兩組患者治療后6個(gè)月、1年及3年的生存率。 結(jié)果 觀察組有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組患者治療后的病灶數(shù)目和病灶大小均明顯小于治療前，且觀察組明顯小于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。治療后兩組患者外周血CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+均明顯高于治療前，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。治療后兩組患者血清CA19-9和CEA水平均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。兩組患者治療后6個(gè)月的生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;觀察組治療后1年和3年的生存率均明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P < 0.05）。 結(jié)論 西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOXIRI方案治療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床效果顯著，能夠改善機(jī)體免疫功能，降低血清CA19-9和CEA水平，延長患者生存時(shí)間。

[關(guān)鍵詞] 不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移;西妥昔單抗;FOLFOXIRI方案;療效

[中圖分類號(hào)] R735? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）02（b）-0095-05

Clinical effect of Cetuximab combined with FOLFOXIRI regimen in the treatment of liver metastasis of unresectable colorectal cancer

LU Ruimin1，2? ?LIU Tao2? ?WANG Xinji2? ?LI Jianguo2? ?LIANG Yao3? ?LUO Lijie1

1.Department of Gastrointestinal Surgery， the Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou? ?510120， China; 2.Department of Anus and Intestine Surgery， University of Chinese Academy of Sciences Shenzhen Hospital （Guangming）， Guangdong Province， Shenzhen? ?518107， China; 3.Department of Clinical Pharmacy， University of Chinese Academy of Sciences Shenzhen Hospital （Guangming）， Guangdong Province， Shenzhen? ?518107， China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Cetuximab combined with FOLFOXIRI regimen in the treatment of liver metastasis of unresectable colorectal cancer. Methods From January 2013 to May 2016， 105 patients with liver metastasis of unresectable colorectal cancer admitted to the Second Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine were divided into the control group （52 cases） and the observation group （53 cases） according to the random number table method. The control group was treated with FOLFOXIRI regimen， while the observation group was treated with Cetuximab combined with FOLFOXIRI regimen. 14 days were one chemotherapy cycle. Both groups were given continuous treatment for 4 chemotherapy cycles. The clinical effect was evaluated after treatment. The number and size of lesions and the levels of peripheral blood CD4+， CD8+， CD4+/CD8+， serum glycoantigen 19-9 （CA19-9） and carcinoembryonic antigen （CEA） of patients in two groups were compared between before and after treatment. Survival rates of patients at 6 months， 1 year， and 3 years after treatment were calculated and compared between the two groups. Results The effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group， and the difference was statistically significant （P < 0.05）. The number and size of lesions of patients in both groups after treatment were significantly smaller than before treatment， and those in the observation group were significantly smaller than those in the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. The levels of CD4+， CD8+ and CD4+/CD8+ in peripheral blood of patients in the two groups after treatment were significantly higher than those before treatment， and those in the observation group were significantly higher than those in the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Serum CA19-9 and CEA levels of patients in both groups after treatment were significantly lower than those before treatment， and those in the observation group were significantly lower than those in the control group， with statistically significant differences （all? P < 0.05）. There was no significant difference in survival rate of patients between the two groups at 6 months after treatment （P > 0.05）. The 1 year and 3 year survival rates in the observation group after treatment were significantly higher than those in the control group， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Conclusion Cetuximab combined with FOLFOXIRI regimen has a significant clinical effect in the treatment of liver metastasis of unresectable colorectal cancer， which can improve the immune function of the body， reduce serum CA19-9 and CEA levels， and prolong the survival time of patients.

[Key words] Unresectable colorectal cancer with liver metastasis; Cetuximab; FOLFOXIRI regimen; Curative effect

結(jié)直腸癌是一種臨床常見的消化道惡性腫瘤，在我國的發(fā)病率居于惡性腫瘤第三位，且近年來的發(fā)病率越來越高，嚴(yán)重威脅著人們的身體健康[1]。結(jié)直腸癌在發(fā)病初期并無明顯的臨床癥狀，在臨床確診時(shí)往往已處于病理晚期，發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]。結(jié)直腸癌最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官是肝臟，有25%左右的結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)就伴有肝轉(zhuǎn)移，而其中80%～90%的患者的肝轉(zhuǎn)移灶不可切除，初始可切除的患者中有20%的患者術(shù)后還會(huì)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[3]。對(duì)于能夠接受手術(shù)切除的患者完整切除肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶能夠獲得較長的生存期，然而對(duì)不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)切除治療的預(yù)后較差，在臨床上多給予全身性的化療來延緩病情的進(jìn)展[4]。FOLFOXIRI方案是由亞葉酸鈣、奧沙利鉑、氟尿嘧啶三種藥物聯(lián)合應(yīng)用的化療方案，對(duì)腫瘤細(xì)胞有較好的殺傷作用，療效較好，然而部分患者在治療后不良反應(yīng)較多，導(dǎo)致患者對(duì)該方案不耐受[5]。西妥昔單抗是一種人鼠嵌合型的單克隆抗體，通過作用于腫瘤細(xì)胞過度表達(dá)的表皮生長因子來阻斷表皮生長因子信號(hào)通路的傳導(dǎo)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮抗腫瘤的作用[6]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2013年1月～2016年5月廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的105例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南（2010）》[7]中相關(guān)規(guī)定;②術(shù)后復(fù)查時(shí)檢測(cè)確診為轉(zhuǎn)移性肝癌;③能耐受常規(guī)化療者;④預(yù)計(jì)生存期>1年;⑤知情同意者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有慢性乙型肝炎、慢性阻塞性肺疾病等患者;②對(duì)化療藥物、造影劑等過敏患者;③心肝腎功能不全患者;④妊娠或哺乳期婦女;⑤精神異常、老年性癡呆患者;⑥轉(zhuǎn)移性肝癌發(fā)生破裂與出血。所有患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，對(duì)照組52例，觀察組53例。兩組患者一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施。

1.2 治療方法

對(duì)照組給予FOLFOXIRI方案治療，具體為：亞葉酸鈣（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格100 mg/支，生產(chǎn)批號(hào)：20121108），靜脈輸注2 h，劑量為200 mg/m2，第1天給藥;奧沙利鉑（杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司，規(guī)格50 mg/支，生產(chǎn)批號(hào)：20120507），靜脈輸注2 h，劑量為85 mg/m2，第1天給藥;氟尿嘧啶（西安海欣制藥有限公司，規(guī)格250 mg/支，生產(chǎn)批號(hào)：20120611），持續(xù)靜脈輸注44 h，劑量為2400 mg/m2，第1天給藥;伊立替康（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格100 mg/支，生產(chǎn)批號(hào)：20120604），靜脈輸注90 min，劑量為150 mg/m2，第8天給藥;14 d為1個(gè)化療周期。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上給予西妥昔單抗（德國默克公司，規(guī)格100 mg/支，生產(chǎn)批號(hào)：20121011）治療，具體為：第1天給藥500 mg/m2，靜脈滴注60 min以上，每2周給藥1次。兩組均治療4個(gè)化療周期。

1.3 臨床療效

臨床療效主要分為4個(gè)等級(jí)，具體為：①完全緩解（CR）：病灶完全消失，且維持4周及以上;②部分緩解（PR）：腫瘤體積縮小≥50%，且維持4周及以上，無新的病灶出現(xiàn);③疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積縮小 <50%或腫瘤體積增大<25%;無新的病灶出現(xiàn);④疾病進(jìn)展（PD）：腫瘤體積增大≥25%或有新的病灶出現(xiàn)[8]。有效=CR+PR。

1.4 檢測(cè)指標(biāo)

①采用影像學(xué)檢測(cè)，比較兩組患者治療前后的病灶數(shù)目和病灶大小。②由同一名醫(yī)師于清晨采集所有患者的靜脈血10 mL，患者需在空腹?fàn)顟B(tài)下，取其中5 mL離心，設(shè)置離心機(jī)參數(shù)為離心半徑13.5 cm、離心轉(zhuǎn)速2000 r/min，離心15 min來獲得血清，放置于2～8℃冰箱中保存?zhèn)溆?剩余的5 mL加至內(nèi)壁涂有肝素的離心管中，放置于2～8℃冰箱中保存?zhèn)溆谩z測(cè)兩組患者治療前后的外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平，包括CD4+和CD8+，并計(jì)算CD4+/CD8+，檢測(cè)采用購自美國BD公司的BDAccuriC6流式細(xì)胞儀。檢測(cè)兩組患者治療前后血清糖抗原19-9（CA19-9）和癌胚抗原（CEA）水平，檢測(cè)均采用購自深圳市科潤達(dá)生物工程有限公司的雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）試劑盒，批號(hào)為120815、121022。③計(jì)算并比較兩組患者治療后6個(gè)月、1年及3年的生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用軼和檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組患者治療前后病灶數(shù)目和病灶大小比較

兩組患者治療后病灶數(shù)目和病灶大小均明顯小于治療前，且觀察組明顯小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較

兩組患者治療后的外周血CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+均明顯高于治療前，且觀察組明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表4。

2.4 兩組治療前后血清CA19-9和CEA水平比較

兩組治療后的血清CA19-9和CEA水平均明顯低于治療前，且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表5。

2.5 兩組患者治療后生存率比較

兩組患者治療后6個(gè)月的生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;觀察組治療后1年和3年的生存率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表6。

3 討論

FOLFOXIRI方案為三種化療藥物聯(lián)合治療的方案，其中的氟尿嘧啶能夠通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶來阻斷脫氧尿嘧啶核苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣叵汆奏ず塑账?，從而抑制腫瘤細(xì)胞DNA的合成，還能夠通過阻斷尿嘧啶和乳清酸進(jìn)入RNA的過程來抑制RNA的合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖;亞葉酸鈣和氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用能夠促進(jìn)胸苷合成酶和氟尿嘧啶脫氧核苷酸的結(jié)合，提高氟尿嘧啶的效果;奧沙利鉑為細(xì)胞非特異性抗腫瘤藥物，通過與DNA內(nèi)的鳥嘌呤共價(jià)結(jié)合來形成鏈內(nèi)交鍵和鏈間交聯(lián)，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA造成損傷，破壞DNA的復(fù)制過程，引發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡;三種藥物聯(lián)合應(yīng)用具有較好的抑制腫瘤細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[9]。然而隨著化療的進(jìn)程，化療藥物的記錄和次數(shù)逐漸增加，患者對(duì)化療的耐受性越來越差，導(dǎo)致臨床療效變差[10]。西妥昔單抗是一種重組的IgG1單克隆抗體，能夠特異性結(jié)合表皮生長因子受體（EGFR）的胞外激酶，從而抑制EGFR與其他配體的有效結(jié)合，阻斷EGFR的信號(hào)傳導(dǎo)通路，發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增生，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[11-12]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率明顯高于對(duì)照組，觀察組治療后病灶數(shù)目和病灶大小均明顯小于對(duì)照組，觀察組治療后1、3年生存率均明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。有文獻(xiàn)報(bào)道[9]，F(xiàn)OLFOXIRI方案輔助化療用于治療晚期結(jié)直腸癌，在患者可耐受的范圍內(nèi)能夠延長患者的生存期，并且不良反應(yīng)的發(fā)生在可控的范圍內(nèi)。西妥昔單抗為人/鼠嵌合型EGFR單克隆抗體，屬于分子靶向藥物，已有文獻(xiàn)報(bào)道在中晚期結(jié)直腸癌的治療中有較好的效果[13-14]。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療外周血CD4+、CD8+水平均明顯高于對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。提示西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOXIRI方案能夠提高不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的機(jī)體免疫功能。研究提示，惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫功能的降低有緊密聯(lián)系，因此通過檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群水平的變化能夠用于判斷患者的預(yù)后[15-17]。西妥昔單抗特異性抑制內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體，從而能夠保護(hù)T淋巴細(xì)胞亞群水平，有助于患者免疫功能的改善[18]。另外本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后的血清CA19-9和CEA水平均明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。CA19-9是一種存在于細(xì)胞膜上的黏蛋白形式的脂質(zhì)，其血清水平隨結(jié)直腸癌的發(fā)展逐漸升高[19-21]。CEA是一種廣譜的非特異性腫瘤標(biāo)志物，能夠用于結(jié)直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌等多種惡性腫瘤的診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)[22]。西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOXIRI方案對(duì)不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的癌細(xì)胞有較強(qiáng)的殺傷和抑制作用，因此能夠明顯降低血清CA19-9、CEA水平。

綜上所述，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOXIRI方案治療不可切除結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的臨床效果顯著，能夠改善機(jī)體免疫功能，降低血清CA19-9和CEA水平，延長患者生存時(shí)間。

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（收稿日期：2019-08-09? 本文編輯：顧家毓）