代謝組學(xué)在眼科中的研究進(jìn)展

趙黎 李青松 繆晚虹

[摘要] 代謝組學(xué)屬于系統(tǒng)生物學(xué)的一部分，對(duì)基因功能的闡述和生命體整體觀的認(rèn)識(shí)具有重要意義，其依賴磁共振波譜、質(zhì)譜、色譜、光譜等分析化學(xué)技術(shù)來獲取數(shù)據(jù)，檢查標(biāo)本通常為血漿、尿液、體液或者組織，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)生命科學(xué)、臨床科學(xué)、藥物研發(fā)和中醫(yī)藥等學(xué)科。眼科學(xué)方面的研究也逐漸增多，現(xiàn)就代謝組學(xué)的基本原理及在干眼癥、角膜疾病、晶體疾病、青光眼、眼底疾病和視神經(jīng)疾病等方面的成果進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

[關(guān)鍵詞] 代謝組學(xué);眼科;質(zhì)譜;系統(tǒng)生物學(xué)

[中圖分類號(hào)] R589? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）02（b）-0041-05

Research progress of metabolomics in ophthalmology

ZHAO Li? ?LI Qingsong? ?MIAO Wanhong

Department of Ophthalmology， Putuo Hospital， Affiliated Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai? ?200062， China

[Abstract] Metabonomics is a part of system biology. It is of great significance to explain gene function and to understand the overall view of life. It relies on nuclear magnetic resonance spectroscopy， mass spectrometry， chromatography， spectroscopy and other analytical chemistry techniques to obtain data. The examination specimens are usually plasma， urine， body fluid or tissue. It has been widely used in basic life science， clinical science， drug research and development， traditional Chinese medicine and other disciplines. The research in ophthalmology is also gradually increasing. This article reviews the basic principles of metabonomics and its achievements in dry eye， corneal diseases， crystal diseases， glaucoma， fundus diseases and optic nerve diseases.

[Key words] Metabolomics; Ophthalmology; Mass spectrometers; System biology

隨著生命科學(xué)的發(fā)展，對(duì)生命體的認(rèn)識(shí)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)檎w水平，代謝組學(xué)屬于系統(tǒng)生物學(xué)的一部分，對(duì)基因功能的闡述和生命體整體觀的認(rèn)識(shí)具有重要意義[1]，代謝組學(xué)經(jīng)過20多年的發(fā)展，日趨成熟[2]，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)生命科學(xué)、臨床科學(xué)、藥物研發(fā)和中醫(yī)藥等學(xué)科。查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)代謝組學(xué)眼科學(xué)方面的研究也逐漸增多，現(xiàn)就代謝組學(xué)的基本原理和眼科方面的成果進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 代謝組學(xué)的概念

代謝組指生命體內(nèi)源性代謝物質(zhì)的動(dòng)態(tài)整體，包括核酸、蛋白質(zhì)、脂類以及其他小分子代謝物，為區(qū)別基因組、轉(zhuǎn)錄組和蛋白組，目前代謝組主要研究質(zhì)量< 1000的小分子代謝物，而檢測(cè)、量化和編錄機(jī)體內(nèi)源性代謝物，并尋找其變化規(guī)律的研究方法稱為代謝組學(xué)。

2 代謝組學(xué)的檢測(cè)分析技術(shù)

代謝組學(xué)主要依賴分析化學(xué)技術(shù)，包括磁共振波譜、質(zhì)譜、色譜、光譜等方法獲取數(shù)據(jù)，當(dāng)前主要分為磁共振波法（NMR）、氣象色譜質(zhì)譜聯(lián)用法（GC/MS）和液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用法（LC/MS）。NMR原理是控制并探測(cè)原子核的運(yùn)動(dòng)，分析待檢物中分子內(nèi)官能團(tuán)的結(jié)構(gòu)，其優(yōu)點(diǎn)是無偏移、無損傷、所測(cè)樣品中波峰與每個(gè)氫原子相對(duì)應(yīng);缺點(diǎn)是靈敏度較低，若被檢樣品濃度差別較大就無法檢出。GC/MS原理是對(duì)氣相色譜掃描獲得每個(gè)峰的質(zhì)譜圖，然后通過質(zhì)譜數(shù)據(jù)庫(kù)盡心比對(duì)，進(jìn)行鑒定;具有高分離性和高靈敏度的優(yōu)點(diǎn)，但處理前需要衍生化。LC/MS不用衍生化，但分離效率低，耗時(shí)較長(zhǎng)。其檢測(cè)數(shù)據(jù)常用主成分分析法（PCA）和偏最小二乘法（PLS），輸出結(jié)果為scoresplot和loadingsplot圖。

3 代謝組學(xué)標(biāo)本的選擇

代謝組學(xué)樣本常選取血漿、尿液、體液或者組織，但血漿和尿液只能反映全身平均綜合狀態(tài)，局部情況最好選取局部體液和組織。Viant等[3]在研究腦外傷動(dòng)物模型時(shí)發(fā)現(xiàn)局部腦組織中出現(xiàn)代謝紊亂而血漿中沒有改變。Kunikata等[4]對(duì)18例糖尿病視網(wǎng)膜病變研究時(shí)發(fā)現(xiàn)過硫化物和多硫化物在房水中和玻璃體液中升高，但是血漿中沒有差異，所以對(duì)于眼科代謝組學(xué)研究時(shí)樣本應(yīng)盡量取眼局部組織和局部液體。

4 干眼癥（DES）

DES是最常見的眼表疾病[5-7]，多見于60多歲的老年人[8-9]。直到2011年才首次采用淚液標(biāo)本進(jìn)行代謝組學(xué)分析，2014年Galbis-Estrada等[10]發(fā)現(xiàn)DES與正常人淚液差異性代謝物為N-乙酰氨基葡萄糖、谷氨酸、肌酸、氨基？譙-丁酸甲酯、膽堿、乙酰膽堿、精氨酸、磷酸乙醇胺、膽固醇/脂質(zhì)、葡萄糖和苯丙氨酸等。2015年進(jìn)一步研究[11]發(fā)現(xiàn)，正常組淚液中有豐富的糖蛋白和流動(dòng)脂質(zhì)，具體包括脂類/膽固醇、亮氨酸、甘油和谷氨酸，而DES中葡萄糖和乳酸含量增加，且甲酸和N-乙酰葡萄糖隨著DES的炎癥程度增加而降低，而服用抗氧化劑和ω-3脂肪酸3個(gè)月后，代謝物的差異性減小。Chen等[12]采用液相色譜和四極桿飛行時(shí)間串聯(lián)質(zhì)譜進(jìn)行代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)DES和正常組淚液有34種差異性代謝物，其中1，2-二甲基-4-（6-甲基-4-庚烯基）-1，3-環(huán)己二烯含量降低，而其余33種代謝物升高，其中大部分具有抗炎作用和保護(hù)作用，例如3-羥基鄰氨基苯甲酸、焦谷氨酸、尿苷和尿酸等。而血清檢測(cè)可以反映全身綜合情況，2017年一項(xiàng)涉及2819名大規(guī)模橫斷面研究發(fā)現(xiàn)血清雄激素水平降低與DES密切相關(guān)[13]。

5 角膜疾病

作為全身性疾病，糖尿病可引起多種病變，如糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病、炎癥和氧化應(yīng)激導(dǎo)致永久性器官損傷[14-15]，眼科常見糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病性白內(nèi)障和糖尿病性角膜病變，造成80%糖尿病患者視力嚴(yán)重?fù)p害[16]。Priyadarsini等[17]采用糖尿病患者角膜基質(zhì)和無糖尿病患者角膜為樣本進(jìn)行代謝組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)糖尿病性角膜較高濃度的葡萄糖胺，哌啶酸，亞精胺和甜菜堿，但作為2型糖尿病生物標(biāo)志物的乙醛酸兩組間無差異，葡萄糖衍生代謝物乙醇酸和甘油酸無差異，三羧酸循環(huán)中間體琥珀酸鹽、富馬酸鹽、蘋果酸鹽和草酰乙酸鹽同樣無差異，說明糖尿病性角膜營(yíng)養(yǎng)不良與葡萄糖代謝無關(guān)。

6 晶體疾病

晶體的主要部分是不活躍的代謝性纖維細(xì)胞，缺乏細(xì)胞核和其他細(xì)胞器，能后分散光線，隨著機(jī)體老化，晶體內(nèi)代謝物質(zhì)濃度會(huì)隨之改變，目前晶體內(nèi)代謝物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制仍知之甚少，Tsentalovich等[18]對(duì)6個(gè)老年性白內(nèi)障晶體和9個(gè)正常晶體內(nèi)代謝物進(jìn)行NMR和LC-MS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)無白內(nèi)障的晶體和白內(nèi)障晶體中大部分代謝產(chǎn)物相似，只有極少抗氧化劑和紫外線吸收劑有差異，無白內(nèi)障組核內(nèi)谷胱甘肽、抗壞血酸和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸多于白內(nèi)障組，而皮質(zhì)內(nèi)4-（2-氨基-3-羥基苯基）-4-氧代丁酸O-b-D-葡萄糖苷、谷胱甘肽-3-羥基犬尿氨酸、谷胱甘肽-3-羥基犬尿氨酸O-b-D-葡萄糖苷和半胱氨酰-3-羥基犬尿氨酸O-b-D-葡萄糖苷低于白內(nèi)障組。Yanshole等[19]也發(fā)現(xiàn)，在白內(nèi)障晶體中，最豐富的代謝物依次為肌醇、乳酸、乙酸鹽、谷氨酸、谷胱甘肽、葡萄糖、谷氨酰胺、丙氨酸和纈氨酸。玻璃體切除術(shù)后繼發(fā)白內(nèi)障患者較多，Ji等[20]對(duì)10例玻璃體切除術(shù)后繼發(fā)白內(nèi)障的房水和10例無玻璃體切除術(shù)白內(nèi)障房水進(jìn)行代謝組學(xué)檢測(cè)，共鑒定出263種物質(zhì)，其中8種物質(zhì)為差異性代謝物，代謝產(chǎn)物的顯著變化包括戊二酸和壬二酸，它們?cè)谡{(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。

7 青光眼

青光眼是一種慢性致盲性眼病[21-22]，到2024年全世界將有1.11億青光眼患者[23]，根據(jù)房角情況青光眼分為開角型青光眼（OAG）和閉角型青光眼（ACG），而亞洲發(fā)病率最高的還是原發(fā)閉角型青光眼（PACG）[24]。Rong等[25]分別對(duì)38例PACG患者和48名正常人志愿者進(jìn)行差異性代謝物的檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)棕櫚油酸、亞油酸、γ-亞麻酸和花生四烯酸與PACG具有密切關(guān)系，其中PACG患者棕櫚油酸和γ-亞麻酸顯著升高，而亞油酸和花生四烯酸顯著下降，根據(jù)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，亞油酸和花生四烯酸與眼壓呈負(fù)相關(guān)，γ-亞麻酸與眼壓呈正相關(guān)。在POAG方面也有報(bào)道[26]，POAG患者棕櫚酸肉堿、鞘脂，維生素D相關(guān)化合物和類固醇前體多于正常人。同樣Buisset等[27]也發(fā)現(xiàn)POAG患者精胺和牛磺酸濃度降低，而肉毒堿濃度增加，且?；撬岷图◆c滲透作用有關(guān)。眼壓升高是青光眼重要的危險(xiǎn)因素，但體內(nèi)涉及的具體機(jī)制并不清楚，Hysi等[28]對(duì)1763名志愿者進(jìn)行代謝物水平和眼壓的測(cè)量，發(fā)現(xiàn)抗壞血栓代謝物O-甲基抗壞血酸，循環(huán)維生素C參與了眼壓的調(diào)控，能顯著影響眼壓的降低，減少青光眼視力喪失。剝脫綜合征性青光眼（XFG）是一種特殊類型的青光眼，主要是因?yàn)槟挲g相關(guān)性系統(tǒng)性纖維病造成纖維沉淀物集聚在眼前節(jié)和房水流出通道引起房水流出受阻，Leruez等[29]對(duì)16例XFG患者和對(duì)照組的18例白內(nèi)障患者血漿進(jìn)行代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，XFG患者血漿中鏈?；鈮A（octanoyl-carnitine C8和癸?；鈮AC10）、酪氨酸、異亮氨酸、亮氨酸和纈氨酸濃度高于對(duì)照組。

8 眼底疾病

視網(wǎng)膜缺血是視力損害和盲目的原因，它與許多威脅視力的疾病有關(guān)，如年齡相關(guān)的黃斑變性疾病、糖尿病視網(wǎng)膜病變和青光眼[30-31]。D′Alessandro等[32]根據(jù)HPLC法進(jìn)行代謝組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)激動(dòng)劑奧曲肽（OCT）、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（PACAP）和P物質(zhì)（SP）可以減少缺血誘導(dǎo)的視網(wǎng)膜細(xì)胞死亡、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子過度表達(dá)和谷氨酸釋放，可能通過抵抗缺血誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激并促進(jìn)谷氨酸積累的減少和谷胱甘肽穩(wěn)態(tài)正常化，聚集的α-酮戊二酸可能會(huì)增強(qiáng)谷氨酸對(duì)缺血的反應(yīng)，減少過脂質(zhì)氧化和炎性反應(yīng)，保證糖酵解通量的正?；?，從而防止乳酸的過度積累，促進(jìn)乙醛酸抗氧化系統(tǒng)的下調(diào)，降低嘌呤代謝?？自葱砸暰W(wǎng)膜脫離合并脈絡(luò)膜脫離（RRDCD）是一種罕見的嚴(yán)重孔源性視網(wǎng)膜脫離（RRD），西方國(guó)家發(fā)病率為2.0%～4.5%，而中國(guó)發(fā)病率為4.2%～18.1%[33-35]，雖然對(duì)RRDCD治療的方法研究很多，但病因和發(fā)病機(jī)制并不是很清楚，Yu等[36]對(duì)15例RRDCD和14例RRD進(jìn)行玻璃體的代謝組學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)RRDCD組較RRD組，L-肉堿、乙酰、琥珀酸、尿酸、丙酮酸、L-苯丙氨酸、膽堿、2-羥基乙酸、尿囊素、谷氨酰胺、尿素、乳酸、2-苯乙酰胺、甘油磷酸膽堿、丙氨酸、花生四烯酸、亞油酸、肌酸、鞘氨醇、神經(jīng)鞘氨醇等與炎性反應(yīng)相關(guān)的代謝物質(zhì)降低，而4-氧代脯氨酸升高。中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變（CSCR）的特征改變也是網(wǎng)膜下積液造成神經(jīng)上皮的分離[37]，特殊的需要手術(shù)治療[38]同樣是網(wǎng)膜下液RRD與CSCR代謝產(chǎn)物有什么不同？Kowalczuk等[39]對(duì)CSCR組和RRD組網(wǎng)膜下液進(jìn)行代謝組學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)76種差異性代謝物，其中43種下調(diào)，33種上調(diào)，主要與糖酵解、糖異生、炎癥、補(bǔ)體途徑、細(xì)胞黏附、膽汁酸代謝以及葡萄糖代謝和鹽皮質(zhì)激素等有關(guān)。年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）是發(fā)達(dá)國(guó)家老年人視力喪失的主要原因，到2020年僅美國(guó)將達(dá)到300萬人[40]，Laíns等[41]對(duì)90例AMD患者和30例對(duì)照組患者采用UPLC-MS檢測(cè)發(fā)現(xiàn)87種差異性代謝物，其中48種代謝物貫穿AMD各個(gè)階段。大多數(shù)代謝物參與脂質(zhì)代謝和甘油磷脂代謝，包括硬脂酰-花生四烯酰甘油、二?；视秃?-硬脂酰-2-花萼酰甘油-甘油磷脂、α磷脂酰膽堿。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)[42]在AMD的早期，主要是甲酸鹽、s-肌醇和蔗糖等代謝物的減少，而晚期主要是檸檬酸鹽和纈氨酸等代謝物質(zhì)的減少。新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（NVAMD）占大部分比例，其特征變化為血液或漿液從異常脈絡(luò)膜或視網(wǎng)膜血管中漏出造成患者視力喪失，Osborn等[43]對(duì)26例NVAMD患者和19例對(duì)照組患者血漿進(jìn)行代謝組學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，NVAMD發(fā)病過程中有二肽、三肽、共價(jià)修飾氨基酸、膽汁酸和維生素D相關(guān)的代謝物參與，與酪氨酸代謝、硫氨基酸代謝和尿素代謝等代謝通路相關(guān)。

9 視神經(jīng)疾病

顯性視神經(jīng)萎縮（DOA），主要由視神經(jīng)萎縮1（OPA1）基因突變引起，該基因編碼參與線粒體膜處理的鳥苷三磷酸（GTP）酶的一種動(dòng)力蛋白。Bocca等[44]采用了一種超高壓液相色譜和高分辨率質(zhì)譜聯(lián)用的非靶向臨床代謝組學(xué)，發(fā)現(xiàn)DOA組與對(duì)照組相比主要是嘌呤代謝損傷，其中黃嘌呤、次黃嘌呤和肌苷濃度差異性顯著，而在尿酸鹽、膽堿、磷酸膽堿、甘油、1-油酸酯-rac-甘油、rac-甘油-1-肉豆蔻酸酯、天冬氨酸、谷氨酸和胱氨酸濃度的也有差異。Leber遺傳性視神經(jīng)病變是線粒體DNA相關(guān)疾病中最常見的一種，是由影響線粒體復(fù)合體Ⅰ的突變引起的。該病的臨床表現(xiàn)通常發(fā)生在年輕人身上，其典型特征是亞急性、通常是連續(xù)的雙側(cè)視力喪失，由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞變性引起。由于線粒體DNA突變對(duì)遺傳性視神經(jīng)病變整體細(xì)胞代謝的確切作用尚不清楚，Chao de la Barca等[45]利用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)，對(duì)16例Leber遺傳性視神經(jīng)病變患者和8例健康對(duì)照組成纖維細(xì)胞中的188種代謝產(chǎn)物進(jìn)行了定量分析，發(fā)現(xiàn)124種精確定量的代謝物，其中所有蛋白源氨基酸、亞精胺、腐胺、異戊酰肉堿、丙酰肉堿和五種鞘磷脂物種的濃度降低，同時(shí)10種磷脂酰膽堿濃度增加。

10 展望

代謝組學(xué)在眼科學(xué)研究中仍處于探索階段，現(xiàn)在各亞學(xué)科當(dāng)中只局限于病因?qū)W的研究，并未真正應(yīng)用到眼科臨床，在各種眼科疾病的診斷和機(jī)制的研究方面具有巨大的潛力。我們?cè)O(shè)想，未來各組學(xué)聯(lián)合的方法將越來越多地應(yīng)用于與眼科疾病的研究，包括鑒別診斷、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)功能的生物標(biāo)志物、評(píng)估藥物和手術(shù)的療效，為未來精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供動(dòng)力。

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（收稿日期：2019-08-20? 本文編輯：李亞聰）