影響類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疼痛的非炎性因素

何佳莉 王曉霞 陳慧芳 劉丹

[摘要] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以對(duì)稱性、多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病。“疼痛”是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最常見的癥狀。引起類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎疼痛的因素是多方面的，除了炎性因素外，非炎性因素包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)通路異常、周圍關(guān)節(jié)的損傷、纖維肌痛及慢性廣泛性疼痛等都會(huì)引起疼痛，此外，包括睡眠障礙、焦慮、抑郁等心理因素，疼痛災(zāi)難化及自我效能感等認(rèn)知反應(yīng)，積極及消極的行為反應(yīng)，飲食與肥胖，綜合性護(hù)理等其他因素也可能影響RA患者的疼痛感知?；颊吆歪t(yī)生必須認(rèn)識(shí)到并不是所有的疼痛都是炎性的，治療上除了抗風(fēng)濕的藥物外，還需要考慮非炎性治療策略。

[關(guān)鍵詞] 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;疼痛;影響因素;纖維肌痛;焦慮;睡眠

[中圖分類號(hào)] R593.22? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）02（b）-0038-04

Non-inflammatory factors affecting rheumatoid arthritis pain

HE Jiali1? ?WANG Xiaoxia2? ?CHEN Huifang1? ?LIU Dan1

1.The Graduate School， Shanxi Medical University， Shanxi Province， Taiyuan? ?030001， China; 2.Department of Rheumatism and Immunity， the Second Hospital of Shanxi Medical University， Shanxi Province， Taiyuan? ?030001， China

[Abstract] Rheumatoid arthritis （RA） is a chronic， systemic autoimmune disease characterized by symmetry and polyarthritis. “Pain” is the most common symptom of rheumatoid arthritis. Rheumatoid arthritis pain is caused by a variety of factors， in addition to inflammatory factors， non-inflammatory factors including central nervous system regulatory pathway abnormalities， damage to the surrounding joints， fibromyalgia and chronic generalized pain can cause pain， In addition， other factors including psychological factors such as sleep disorders， anxiety and depression， cognitive responses such as pain disaster and self-efficacy， positive and negative behavioral responses， diet and obesity， and comprehensive nursing care may also affect pain perception in RA patients. Patients and physicians must recognize that not all pain is inflammatory， and that non-inflammatory treatment strategies need to be considered in addition to antirheumatic medications.

[Key words] Rheumatoid arthritis; Pain; Influencing factors; Fibromyalgia; Anxiety; Sleep

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid Arthritis，RA）是一種以對(duì)稱性、多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病?！疤弁础笔荝A最常見的癥狀。

臨床上，炎癥指標(biāo)是反映RA病情的主要指標(biāo)。常用的炎癥指標(biāo)有紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）及白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC），他們反映疾病活動(dòng)度，對(duì)各種關(guān)節(jié)炎如RA，是一個(gè)有價(jià)值的客觀指標(biāo)，比臨床癥狀等主觀指標(biāo)更敏感。但是很多RA患者即使炎癥控制的很好，仍然存在疼痛，因此，引起RA疼痛的因素是多方面的，除了炎性因素外，還存在許多非炎性因素。為了更好地了解RA患者疼痛的原因，并進(jìn)行合理的用藥，本文結(jié)合國內(nèi)外研究總結(jié)影響RA疼痛的非炎性因素，現(xiàn)綜述如下：

1 中樞疼痛調(diào)節(jié)機(jī)制

中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛調(diào)節(jié)機(jī)制異常（包括條件性疼痛調(diào)節(jié)和中樞敏化）是引起RA患者疼痛的重要原因之一。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛調(diào)節(jié)有3個(gè)主要原因：①下行的促進(jìn)途徑;②下行抑制性疼痛通路;③中樞敏化。血清素和去甲腎上腺素是負(fù)責(zé)這些下行的興奮性或抑制性調(diào)節(jié)疼痛通路的2種主要的神經(jīng)遞質(zhì)[1]。中樞敏化通過釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，如谷氨酸和P物質(zhì)導(dǎo)致彌漫性疼痛敏感性增強(qiáng)[2]。中樞敏化是中樞神經(jīng)系統(tǒng)傷害性神經(jīng)元對(duì)正常輸入反應(yīng)和對(duì)正常閾下輸入反應(yīng)的增強(qiáng)。在急性疼痛中，敏化是誘導(dǎo)機(jī)體保護(hù)受損組織愈合的生理過程，是生存的重要機(jī)制。

一些RA患者通常使用典型的神經(jīng)病理性疼痛（NP）特征，如“灼傷痛”或“刺痛”。Koop等[3]認(rèn)為大量RA患者的疼痛可能有神經(jīng)病學(xué)特征或神經(jīng)病理成分，17%的RA患者出現(xiàn)NP。NP被認(rèn)為是由影響體感神經(jīng)系統(tǒng)的病變或疾病引起的，它在沒有傷害性刺激或在極小范圍的外周炎癥病理的情況下也會(huì)持續(xù)存在。風(fēng)濕病中的NP樣癥狀是中樞疼痛處理機(jī)制失調(diào)的表現(xiàn)，因此可以針對(duì)改善NP樣癥狀減輕RA患者的疼痛，提高患者的生活質(zhì)量。

2 外周疼痛調(diào)節(jié)機(jī)制

周圍關(guān)節(jié)損傷（例如糜爛，關(guān)節(jié)間隙變窄）可以引起RA患者的疼痛。外周疼痛機(jī)制起源于周圍神經(jīng)的異常，導(dǎo)致局部區(qū)域疼痛敏感性增強(qiáng)，最常被引用的外周疼痛機(jī)制是外周敏化，這種機(jī)制在RA介導(dǎo)的慢性疼痛中起重要作用。Schaible等[4]在“疼痛生物學(xué)”中對(duì)這一主題進(jìn)行了深入的討論。外周致敏機(jī)制涉及通過關(guān)節(jié)炎癥或結(jié)構(gòu)損傷直接激活刺激致敏傷害感受器如低閾值的傷害性纖維，在RA滑膜或滑膜液，釋放許多激素和趨化因子，反復(fù)的傷害性刺激作用導(dǎo)致脊髓神經(jīng)元敏感[5]。

關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變（例如軟骨損傷、骨侵蝕）也可以引起RA患者的疼痛。RA患者的功能損害是由復(fù)雜的機(jī)制造成的，在慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎中，軟骨損傷和骨侵蝕，而非滑膜炎癥，是引起進(jìn)行性功能損害的重要因素。另外，關(guān)節(jié)周圍骨損傷壞死導(dǎo)致關(guān)節(jié)內(nèi)在關(guān)系發(fā)生紊亂，使關(guān)節(jié)面磨損并進(jìn)行性塌陷，晚期出現(xiàn)嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎改變，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨、韌帶變性甚至斷裂，限制關(guān)節(jié)伸直及屈曲活動(dòng)，導(dǎo)致疼痛加劇[6]。周圍關(guān)節(jié)損傷被認(rèn)為是引起RA患者疼痛重要的非炎性原因之一。

3 纖維肌痛與慢性廣泛性疼痛

RA是一種慢性炎性疾病，并伴有疼痛和進(jìn)行性關(guān)節(jié)損傷，可導(dǎo)致患者功能下降和情緒改變。纖維肌痛（FMS）以彌漫性肌肉疼痛為特征，并伴有廣泛存在的壓痛點(diǎn)，晨僵疲勞，睡眠障礙，認(rèn)知功能障礙以及心理健康不佳等癥狀。FMS的患病率在一般人群為2%，在RA患者中為12%～48%[7]。FMS對(duì)疼痛和抑郁情緒都具有負(fù)面作用。Joharatnam等[8]發(fā)現(xiàn)有48%的RA合并FMS的患者，精神健康狀況較差，在關(guān)節(jié)上方或遠(yuǎn)離關(guān)節(jié)的非關(guān)節(jié)部位的疼痛敏感性較高。

RA患者中纖維肌痛的患病率較高[7]，且存在慢性廣泛性疼痛。Lee等[9]表示，盡管大多數(shù)患者的炎癥程度較低，但仍有47.3%的患者報(bào)道有中度至高度的疼痛和疲勞，這些患者大多有輕微的炎癥征象，但疲勞程度高，疼痛嚴(yán)重，且存在睡眠障礙，表現(xiàn)為慢性廣泛性疼痛綜合征。慢性廣泛性疼痛綜合征在RA患者中普遍存在。

4 睡眠

目前，超過一半的RA患者存在睡眠不安，數(shù)量是一般人群的2～3倍[10]。睡眠障礙和疼痛是雙向相關(guān)的，Irwin等[11]發(fā)現(xiàn)夜間睡眠剝奪可引起患者疼痛程度（P < 0.01）、疼痛關(guān)節(jié)數(shù)（P < 0.02）、臨床分級(jí)關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)（P < 0.03）等疾病特異性活動(dòng)的增加，表現(xiàn)為疼痛關(guān)節(jié)數(shù)量和相關(guān)關(guān)節(jié)疼痛的嚴(yán)重程度的增加，這種夜間睡眠不足的狀況在RA患者和其他慢性疼痛患者中普遍存在，睡眠障礙可激活臨床疼痛癥狀的惡性循環(huán)，進(jìn)而導(dǎo)致進(jìn)一步的睡眠不足。

針對(duì)睡眠問題的治療顯得格外重要，最近的一項(xiàng)meta分析[12]顯示，非藥物性睡眠療法（包括理療、冥想、按摩、睡眠限制療法和睡眠時(shí)間安排、表象鍛煉等）與睡眠質(zhì)量的大幅改善有關(guān)。因此，可以通過改善睡眠減輕RA患者的疼痛。

5 精神心理因素與認(rèn)知反應(yīng)

5.1 焦慮、抑郁

慢性疼痛不僅是風(fēng)濕病的重要癥狀之一，也被定義為“疾病本身”并具有廣泛的生物心理社會(huì)影響。焦慮和抑郁都與慢性疼痛有關(guān)。疼痛會(huì)加劇心理痛苦，而心理痛苦反過來又會(huì)加重疼痛。RA患者中突出的情緒癥狀包括患者的抑郁和焦慮。Smith等[13]通過使用多級(jí)水平分析來確定焦慮、抑郁與疼痛的變化，將每個(gè)變量分別輸入預(yù)測(cè)的方程，研究發(fā)現(xiàn)焦慮使疼痛增加10.13%，而抑郁使疼痛增加5.41%，提示在RA患者中，焦慮癥狀比抑郁癥狀更常見，焦慮對(duì)疼痛的影響最大，它對(duì)疼痛的直接影響是抑郁癥的2倍。因此，與關(guān)節(jié)炎癥或損傷比較，心理特征對(duì)疼痛有更好的預(yù)測(cè)作用。在RA患者中，心理因素可以增強(qiáng)中樞對(duì)疼痛的處理，通過心理干預(yù)，尤其是認(rèn)知行為療法或藥物治療，可以減輕RA患者的焦慮抑郁情緒，改變中樞疼痛過程。

5.2 認(rèn)知反應(yīng)

患者對(duì)自身疾病的評(píng)估（例如疼痛加重或身體功能減退）是產(chǎn)生情緒狀態(tài)的一個(gè)關(guān)鍵因素。疼痛災(zāi)難化是一種以無助感、反向性思維和放大疼痛等負(fù)面后果為特征的消極認(rèn)知評(píng)價(jià)模式，是RA患者不良生理和心理的重要預(yù)測(cè)因子。Edwards等[14]發(fā)現(xiàn)疼痛災(zāi)難化在RA患者中比在健康對(duì)照組中更常見，并可預(yù)測(cè)疼痛的嚴(yán)重程度、炎癥活動(dòng)和疾病殘疾程度。同樣，自我效能感和對(duì)處理疾病癥狀能力的信心可以使疼痛減少，生活質(zhì)量提高[15]。RA患者若能重新評(píng)估不切實(shí)際或令人痛苦的消極想法，并表現(xiàn)出良好的應(yīng)對(duì)能力，可以提高RA患者的生活質(zhì)量、減輕RA患者的疼痛。

6 行為反應(yīng)

與RA相關(guān)的癥狀在很大程度上影響了患者有效應(yīng)對(duì)RA的方式和對(duì)健康行為的追求[16]。消極的應(yīng)對(duì)方式，如孤立自己或調(diào)整行為以避免疼痛，會(huì)增加RA患者未來發(fā)生功能損害的可能性，相反，積極的應(yīng)對(duì)方式，如使用有效地解決問題的方法或增加鍛煉活動(dòng)，會(huì)給心理健康帶來好處[17]。患者對(duì)RA的行為應(yīng)對(duì)反應(yīng)與他們?nèi)绾慰创约旱募膊∶芮邢嚓P(guān);那些認(rèn)為自己的疼痛或疾病無法控制的人相比持積極觀點(diǎn)的RA患者，對(duì)于自身疼痛的癥狀有更消極的應(yīng)對(duì)方式[17]。因此，通過行為方式的干預(yù)，可以減輕RA患者的疼痛。

7 飲食與肥胖因素

研究顯示，多種飲食或其他因素，如補(bǔ)充劑或藥物，與RA風(fēng)險(xiǎn)有不同程度的聯(lián)系，這包括減少維生素D和抗氧化劑的攝入量，攝入更多的糖、鈉、紅肉、蛋白質(zhì)和鐵，會(huì)增加RA的風(fēng)險(xiǎn)[18]。Navarini等[19]發(fā)現(xiàn)，多不飽和脂肪酸（PUFA）n-3的補(bǔ)充可以改善RA患者疼痛的癥狀，減少關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及晨僵持續(xù)時(shí)間。Lourdudoss等[20]研究顯示，omega-3脂肪酸的攝入與難治性疼痛呈負(fù)相關(guān)，而omega-6、omega-3脂肪酸的比值與難治性疼痛直接相關(guān)，而與炎癥性疼痛或全身炎癥無關(guān)。高omega-6、omega-3脂肪酸的比值增加了肥胖的風(fēng)險(xiǎn)[21]。高BMI與RA患者的高疾病嚴(yán)重程度和疼痛有關(guān)。大量的證據(jù)顯示肥胖和疼痛是同時(shí)發(fā)生的[22]，老年人嚴(yán)重肥胖使患慢性疼痛的可能性大大增加。因此，肥胖的RA患者可以增加關(guān)節(jié)的疼痛程度。

8 綜合性護(hù)理

實(shí)施綜合護(hù)理干預(yù)，能有效改善RA患者的心理狀態(tài)，提高疾病預(yù)后。秦亞蘭[23]通過對(duì)實(shí)驗(yàn)組RA患者實(shí)施綜合護(hù)理，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組RA患者比對(duì)照組RA患者關(guān)節(jié)疼痛明顯減輕，生活質(zhì)量明顯提高，護(hù)理干預(yù)價(jià)值較高。蔣燕紅等[24]指出，以往的常規(guī)護(hù)理模式基本能滿足患者的需求，但在調(diào)節(jié)患者情緒等方面的臨床干預(yù)效果較差，因此，予以綜合性護(hù)理干預(yù)，通過心理護(hù)理，可有效減輕患者的抑郁、悲觀等情緒，協(xié)助患者調(diào)整對(duì)疾病的心態(tài)，樹立治療信心。

9 展望

“疼痛”是RA患者最重要的癥狀，通常情況下，雖然已對(duì)炎癥進(jìn)行了控制，但疼痛仍持續(xù)存在。盡管已有較多有關(guān)RA疼痛機(jī)制的研究，但是目前影響RA疼痛的相關(guān)因素仍未完全清楚，本文通過查閱相關(guān)資料后闡述了部分可能與RA疼痛相關(guān)的非炎性因素，這些因素也為風(fēng)濕科醫(yī)生的工作提出了新的思路，風(fēng)濕科醫(yī)生在幫助RA患者減輕疼痛時(shí)，可以通過對(duì)影響RA患者疼痛的相關(guān)因素對(duì)患者進(jìn)行全面的評(píng)估，進(jìn)行個(gè)體化治療，從而減少藥物的劑量及副作用等，同時(shí)增加患者對(duì)疼痛的耐受，有助于減少他們的疾病活動(dòng)，延緩疾病的進(jìn)展，減少關(guān)節(jié)損害，從而提高患者的生活質(zhì)量。

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