缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙生物學(xué)標(biāo)志物 及預(yù)測(cè)因子研究進(jìn)展

高滿滿 顏丙春

[摘要] 缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙是腦卒中后殘疾的重要組成部分，不僅增加患者病死率，亦嚴(yán)重影響患者的日常生活能力和社會(huì)功能。目前大量的生物標(biāo)志物，如酶學(xué)、血清、腦脊液、炎性介質(zhì)、激素、基因型、RNA譜已經(jīng)被證實(shí)對(duì)缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙有預(yù)測(cè)作用，另外，神經(jīng)影像學(xué)檢查、腦血管病及其危險(xiǎn)因素如血壓、血糖、腎功能等異常指標(biāo)均與認(rèn)知功能障礙有相關(guān)性，本文就已知的生物學(xué)標(biāo)志物及預(yù)測(cè)因子進(jìn)行綜述，以期為缺血性腦卒中后認(rèn)知功能障礙的預(yù)測(cè)和診斷提供依據(jù)。

[關(guān)鍵詞] 酶學(xué);血清學(xué);基因?qū)W;影像學(xué);血管疾病

[中圖分類號(hào)] R743.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）01（c）-0026-05

Research progress in biomarkers and predictors of cognitive impairment after ischemic stroke

GAO Manman? ?YAN Bingchun

Medical College， Yangzhou University， Jiangsu Province， Yangzhou? ?225009， China

[Abstract] Cognitive impairment after ischemic stroke is an important part of post-stroke disability， which not only increases the mortality rate of patients， but also seriously affects patients′ daily living ability and social function. A large number of biomarkers such as enzymes， serum， cerebrospinal fluid， inflammatory mediators， hormones， genotypes and RNA profiles have been shown to predict cognitive impairment after ischemic stroke. In addition， neuroimaging， cerebrovascular disease and its risk factors such as blood pressure， blood glucose， renal function and other abnormal indicators are related to cognitive dysfunction. The paper reviews the known biomarkers and predictors to provide a basis for the prediction and diagnosis of cognitive impairment after ischemic stroke.

[Key words] Enzymology; Serology; Genetics; Images; Vascular disease

腦卒中后認(rèn)知功能障礙[1]（PSCI）是指在腦卒中這一臨床事件后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)達(dá)到認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)的一系列綜合征，既包括因腦卒中事件引起的認(rèn)知功能障礙，又包括腦退行性病變?cè)谀X卒中后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展引起的認(rèn)知功能障礙，包括PSCI非癡呆至腦卒中后癡呆（PSD）不同程度的認(rèn)知功能障礙。PSCI是血管性認(rèn)知功能障礙的一種亞型，血管性認(rèn)知功能障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)中要求有明確的腦血管疾病證據(jù)，而PSCI則特指腦卒中事件后6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的認(rèn)知功能障礙，Qu等[2]研究表明，我國PSCI的發(fā)病率為80.97%，PSD發(fā)病率為32.05%，因此加強(qiáng)對(duì)腦卒中人群認(rèn)知功能障礙的早期識(shí)別和管理極為重要。目前對(duì)PSCI的評(píng)估診斷多借助神經(jīng)心理量表，但量表結(jié)果易受到年齡、教育、肢體功能、評(píng)估時(shí)機(jī)、評(píng)估人員的影響，而一些生物學(xué)標(biāo)志物和預(yù)測(cè)因子已經(jīng)被證實(shí)與PSCI有相關(guān)性，本文就與缺血性PSCI相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物及預(yù)測(cè)因子研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 缺血性PSCI的生物學(xué)標(biāo)志物及預(yù)測(cè)因子

1.1 血清學(xué)標(biāo)志物

1.1.1 酶學(xué)標(biāo)志物

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）是自然界進(jìn)化中高度保守的一類蛋白酶，參與缺血再灌注后及溶栓后的出血轉(zhuǎn)化，失調(diào)的MMP介導(dǎo)一系列神經(jīng)血管及腦實(shí)質(zhì)損傷，缺血性腦卒中短期內(nèi)血清MMP-9水平升高與腦卒中后3個(gè)月的認(rèn)知功能障礙呈正相關(guān)[3]。γ分泌酶參與β淀粉樣蛋白（Aβ）的分泌，在阿爾茲海默病的發(fā)展中起著核心的作用[4]。而血管性癡呆患者大腦中也伴有γ分泌酶水平上升及Aβ42的累積。有研究認(rèn)為，缺血性腦卒中后72 h內(nèi)γ分泌酶的增高對(duì)腦卒中2周后的認(rèn)知功能障礙有預(yù)測(cè)作用[5]。神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特異性標(biāo)志物，能特異性地反映神經(jīng)元受損情況，缺血性PSCI患者血清中NSE水平較認(rèn)知功能正常組高，且與PSCI嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，對(duì)PSCI具有一定的診斷價(jià)值[6]。

1.1.2 血清炎性指標(biāo)

炎癥參與腦卒中后的神經(jīng)損傷，破壞血腦屏障完整性，導(dǎo)致腦組織水腫和神經(jīng)元死亡。炎癥與認(rèn)知功能減退之間的潛在機(jī)制尚未明確，最近的一些縱向研究涉及炎性標(biāo)志物與PSCI之間的關(guān)系，紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8和白細(xì)胞介素12、類風(fēng)濕因子（RF）均可作為PSCI的預(yù)測(cè)因子[7-8]。

1.1.3 激素水平

1.1.3.1 維生素D? 維生素D是維持肌肉-骨骼健康所必需的神經(jīng)甾體激素，測(cè)量25（OH）D是估計(jì)整個(gè)維生素D狀態(tài)的最佳方法。維生素D缺乏與肥胖、高血壓、糖尿病、心血管疾病、腦卒中和癡呆等多種疾病相關(guān)。維生素D通過維生素D受體和維生素D激活酶1α-羥化酶對(duì)大腦產(chǎn)生多種影響，這些酶廣泛存在于人腦中與認(rèn)知相關(guān)重要區(qū)域的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞中。維生素D缺乏在腦卒中后非常常見，無論是急性缺血性腦卒中后還是康復(fù)期的維生素D缺乏均與PSCI相關(guān)[9-10]。

1.1.3.2 低三碘甲狀腺原氨酸（T3）綜合征? 低T3綜合征是急性腦血管疾病的一種常見并發(fā)癥，與腦卒中患者預(yù)后差、病死率高有關(guān)。研究表明，腦卒中急性期的低T3水平增加腦卒中后1個(gè)月發(fā)生認(rèn)知功能減退的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

1.1.3.3 頭發(fā)及唾液皮質(zhì)醇? 長期接觸糖皮質(zhì)激素與認(rèn)知能力受損有關(guān)，尤其是在海馬依賴的任務(wù)上。腦缺血后血漿皮質(zhì)醇的升高與神經(jīng)狀況、認(rèn)知、功能反應(yīng)和情緒狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)[12]。腦卒中前幾個(gè)月頭發(fā)高皮質(zhì)醇濃度較高的患者表現(xiàn)出較大的梗死面積，且腦卒中后6、12、24個(gè)月的認(rèn)知功能下降更為嚴(yán)重。與缺血性腦卒中應(yīng)激引起的睡眠時(shí)相唾液皮質(zhì)醇濃度增高反映了腦卒中急性期皮質(zhì)醇水平，與缺血性腦卒中2年后的認(rèn)知功能下降有關(guān)[13-15]。

1.1.4 電解質(zhì)

低血Mg2+對(duì)急性缺血性腦卒中的發(fā)生和短期功能恢復(fù)有不良影響，動(dòng)物研究證實(shí)，提高大腦中鎂的濃度能提高實(shí)驗(yàn)兔的學(xué)習(xí)和記憶能力，且Mg2+能通過減少AD小鼠的突觸丟失和恢復(fù)N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）信號(hào)通路來促進(jìn)記憶恢復(fù)[16]。Tu等[17]研究表明，入院時(shí)血清Mg2+≤0.82 mmol/L顯著增加腦卒中1個(gè)月后發(fā)生PSCI的風(fēng)險(xiǎn)，可能是腦卒中后1個(gè)月發(fā)生PSCI的危險(xiǎn)因素。

1.2 腦脊液檢查

腦脊液中的Aβ-42肽和tau蛋白水平是阿爾茲海默癥的敏感標(biāo)志物，但在血管性癡呆中特異性較低[18]。腦脊液中炎性因子白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子（TNF-α）聯(lián)用對(duì)血管性認(rèn)知障礙非癡呆和血管性癡呆的敏感度分別為72.5%和76.3%[19]。缺血性腦卒中患者腦脊液中生長抑素SS含量明顯降低，其降低程度與腦卒中后認(rèn)知功能損害程度相一致，且發(fā)生于額葉皮質(zhì)、海馬、顳葉皮質(zhì)、丘腦、紋狀體等部位的缺血性腦卒中腦脊液中生長抑素含量更低，更易發(fā)生PSCI[20]。

1.3 遺傳學(xué)

1.3.1 基因多態(tài)性

腦源性神經(jīng)生長因子（BDNF）基因（rs6265）中的單核苷酸多態(tài)性表現(xiàn)為在密碼子66處Val66Met BDNF前體蛋白中產(chǎn)生纈氨酸（Val）取代甲硫氨酸（Met）。Rezaei等[21]研究表明，Val等位基因攜帶者或Val/Met基因型在缺血性腦卒中后發(fā)展為PSD要早于Met/Met基因型，提示Val等位基因在PSD發(fā)生、發(fā)展中可能起加速作用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶ACEI/D[插入（I）or缺失（D）]多態(tài)性可能與記憶障礙、認(rèn)知功能減退和癡呆的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。Bour等[22]研究發(fā)現(xiàn)，ACE DD基因型對(duì)執(zhí)行功能有負(fù)面影響，是缺血性腦卒中后認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因子。

1.3.2 miRNAs

miRNAs在神經(jīng)元可塑性中起著重要作用，同時(shí)參與高級(jí)腦功能，如學(xué)習(xí)、記憶和情緒的調(diào)控。血清miR-132、miR-93-5P的表達(dá)上調(diào)與缺血性腦卒中后的認(rèn)知功能減退有很大的相關(guān)性[23-24]。與正常對(duì)照組比較，miR-10b、miR29a-3p、miR-130b-3p在血管性癡呆VD和阿爾茲海默癥AD中明顯下調(diào)，且miR-130b-3p在血管性癡呆患者中下降更明顯，有望成為作為診斷和鑒別血管性癡呆和阿爾茲海默癥的特異性生物標(biāo)志物[25]。

1.4 影像學(xué)檢查

神經(jīng)影像學(xué)對(duì)PSCI的預(yù)測(cè)與診斷具有重要意義。通過單光子發(fā)射計(jì)算體層攝影術(shù)（SPECT）發(fā)現(xiàn)缺血性腦卒中5個(gè)月后MOCA分值與腦卒中急性期前額葉-皮質(zhì)下回路局部腦血流量呈正相關(guān)[26]。18FDG-PET/CT可以顯示與白質(zhì)病、腦軟化癥和皮質(zhì)梗死相關(guān)的代謝減退，在排除原發(fā)性神經(jīng)退行性模式情況下可以考慮為血管性癡呆[27]。PSCI相關(guān)的損傷定位主要位于皮質(zhì)下，特別是額葉下和眶額白質(zhì)區(qū)，這些病變包括特定區(qū)域的單一腦梗死，如占主導(dǎo)地位的丘腦或角回、額葉深區(qū)和左半球，以及兩個(gè)半球的腦梗死和達(dá)到腦組織丟失或損傷臨界閾值的體積驅(qū)動(dòng)性腦梗死[28-29]。前循環(huán)梗死患者較后循環(huán)和腔?；颊哒J(rèn)知功能評(píng)分低[30]。缺血性腦卒中合并腦微出血、腦卒中前的白質(zhì)高信號(hào)、灰質(zhì)萎縮、基底節(jié)區(qū)擴(kuò)大的血管周圍間隙均勻腦卒中后較大的認(rèn)知脆弱性有關(guān)[31-34]?；陟o息功能磁共振（RS-fMRI）技術(shù)的大腦網(wǎng)絡(luò)研究是認(rèn)知功能障礙診斷和治療的研究熱點(diǎn)，梗死部位在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)和中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)區(qū)的患者缺血性腦卒中后癡呆的發(fā)生率較凸顯網(wǎng)絡(luò)區(qū)高。缺血性PSCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)前扣帶皮層和后扣帶皮層連接減少，背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)連接減弱[35]，但也有研究發(fā)現(xiàn)在缺血性腦卒中急性期和PSCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的前額葉皮質(zhì)和左側(cè)海馬之間的連接是增強(qiáng)的，這可能是一種代償機(jī)制[36]。

1.5 血管因素

1.5.1 腦血管疾病危險(xiǎn)因素

高血壓病、糖尿病是腦血管意外發(fā)生的高危因素，缺血性腦卒中后急性高血壓反應(yīng)、H型高血壓患者和血清同型半胱氨酸水平與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率和嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[37-39]。無論是腦卒中前已經(jīng)存在的高血糖水平還是腦卒中后的應(yīng)激性高血糖，均與缺血性PSCI的發(fā)生有相關(guān)性[40-41]。另外，即使是輕微的腎功能減退，也能使腦卒中后2年幾乎所有認(rèn)知領(lǐng)域認(rèn)知評(píng)分下降的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍，血清胱抑素及尿酸在缺血性腦卒中早期PSCI患者中水平較高，對(duì)PSCI有一定診斷價(jià)值[42]。

1.5.2 血管炎癥、免疫因素

4%～6%的巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎患者在病程中會(huì)出現(xiàn)缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作，多發(fā)梗死性癡呆在巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎中偶見報(bào)道[43]。53例梅毒性血管炎患者在缺血性腦卒中有7例出現(xiàn)記憶減退[44]。系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者約81%會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，磁共振成像（MRI）通常表現(xiàn)為多發(fā)梗死灶[45]。成人多發(fā)梗死性癡呆亦有報(bào)道見于X連鎖淋巴細(xì)胞增生綜合征[46]。

1.5.3 遺傳性血管病

目前認(rèn)為5%～10%的腦血管病可歸因于單基因遺傳病，這類患者常表現(xiàn)為中青年起病的缺血性或出血性腦卒中，在后期大多合并認(rèn)知功能損害。皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病（CADASIL），其發(fā)病機(jī)制是位于19號(hào)染色體的NOCTH-3基因發(fā)生突變，認(rèn)知功能障礙呈進(jìn)行性發(fā)展。CARASIL是由HtrA絲氨酸蛋白酶1（HTRA1）基因突變導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳疾病，進(jìn)行性認(rèn)知功能損害多在30歲左右出現(xiàn)。CARASAL突變基因CAST位于染色體20q13區(qū)域，臨床上表現(xiàn)為頑固性高血壓、缺血和出血性腦卒中以及晚期認(rèn)知功能減退三聯(lián)征[47]。最近的一項(xiàng)研究表明，典型多發(fā)梗死型癡呆是由COL4A1的3′UTR突變引起的[48]。

2 小結(jié)

目前，PSCI治療手段有限，對(duì)PSCI人群的早期發(fā)現(xiàn)和管理是減慢認(rèn)知功能惡化和促進(jìn)患者康復(fù)的關(guān)鍵。雖然在PSCI的預(yù)測(cè)和診斷已取得一些進(jìn)展，但很多方面仍不明確，需進(jìn)一步探索特異性的生物學(xué)標(biāo)志物和預(yù)測(cè)因子，為PSCI的診斷提供依據(jù)。

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（收稿日期：2019-09-11? 本文編輯：李亞聰）

[基金項(xiàng)目] 江蘇省高校自然科學(xué)研究重大項(xiàng)目（16KJA3100 06）;揚(yáng)州大學(xué)研究生實(shí)踐創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目（XSJCX18_089）。

[作者簡介] 高滿滿（1994.5-），女，揚(yáng)州大學(xué)2017級(jí)中西醫(yī)結(jié)合腦病專業(yè)在讀碩士研究生，主要從事神經(jīng)系統(tǒng)疾病的中西醫(yī)結(jié)合防治的實(shí)驗(yàn)與臨床研究。

[通訊作者] 顏丙春（1983.2-），男，博士，副教授，主要從事神經(jīng)系統(tǒng)疾病的中西醫(yī)結(jié)合防治的實(shí)驗(yàn)與臨床研究。