中藥紅花和黃芪對腦缺血損傷保護作用的研究進展

王凱 雷露 曹金一 段佳林 文愛東 喬逸 楊志福

[摘要] 紅花是傳統(tǒng)的活血化瘀藥，黃芪是傳統(tǒng)的補氣藥，臨床常用于治療缺血性腦卒中。缺血性腦卒中是一種急性腦血管疾病，又稱為腦缺血，具有較高的死亡率。腦缺血發(fā)生后，大腦會發(fā)生一系列的應激發(fā)應，導致炎性反應、細胞凋亡和腦水腫等。紅花和黃芪治療缺血性腦卒中的作用機制主要是通過抗氧化清除自由基、抑制細胞凋亡與炎性反應，以及調(diào)節(jié)一些信號通路等來發(fā)揮腦保護的作用。紅花和黃芪腦保護作用機制多而復雜，具有多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點的特點。本文對近年來紅花和黃芪的腦保護作用及機制研究進行簡要綜述，為后續(xù)的深入研究和臨床應用提供理論依據(jù)。

[關鍵詞] 紅花;黃芪;腦缺血;腦保護

[中圖分類號] R243? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）01（c）-0022-04

Research progress on protective mechanism of Flos Carthami and Astragali Radix on cerebral ischemia injury

WANG Ka，2i1? ?LEI Lu2? ?CAO Jinyi2? ?DUAN Jialin2? ?WEN Aidong2? ?QIAO Yi2? ?YANG Zhifu2

1.School of Pharmacy， Shaanxi University of Chinese Medicine， Shaanxi Province， Xianyang? ?712046， China; 2.Department of Pharmacy， Xijing Hospital， Air Force Military Medical University， Shaanxi Province， Xi′an? ?710032， China

[Abstract] Flos Carthami is a traditional medicine to promote blood circulation and remove blood stasis， and Astragali Radix is a traditional medicine to replenish qi， they are commonly used in treating ischemic stroke in clinic. Ischemic stroke is an acute cerebrovascular disease， also known as cerebral ischemia， with a higher mortality. After cerebral ischemia， a series of responses occur in the brain， leading to inflammation， apoptosis and brain edema. The mechanism of Flos Carthami and Astragali Radix in the treatment of ischemic stroke is mainly through antioxidant scavenging free radicals， inhibiting apoptosis and inflammatory response， and regulating some signaling pathways to play a role in brain protection. The protective mechanism of Flos Carthami and Astragali Radix is complex and has the characteristics of multiple links， multiple pathways and multiple targets. In this paper， the cerebral protective effects and mechanism of Flos Carthami and Astragali Radix in recent years are reviewed， which will provide theoretical basis for further in-depth research and clinical application.

[Key words] Flos Carthami; Astragali Radix; Cerebral ischemia; Brain protection

腦卒中又名腦中風，具有高發(fā)病率、高死亡率、高致殘率和高復發(fā)率的特點。現(xiàn)如今已成為繼心臟病和癌癥后的第三大致死性疾病，給許多家庭帶來巨大的經(jīng)濟和心理負擔。腦卒中可分為腦出血和腦缺血，其中，腦缺血占總數(shù)的87%左右[1]。因此研究治療腦缺血的藥物對急性腦血管病的治療具有重大的現(xiàn)實意義。紅花和黃芪的使用常見于治療氣虛血瘀證的方劑中，其中以清代名醫(yī)王清任創(chuàng)制的補陽還五湯最具有代表性。其中紅花是傳統(tǒng)的活血化瘀藥，黃芪是傳統(tǒng)的補氣藥，完全契合治療缺血性腦卒中氣虛血瘀的病理機制，臨床使用也較為廣泛[2]。因此本文將對紅花和黃芪抗腦缺血損傷的作用機制進行綜述，為紅花和黃芪抗腦缺血損傷的實驗研究和臨床應用提供理論依據(jù)。

1 紅花對腦缺血損傷的保護作用

紅花為菊科植物，味辛性溫，歸心、肝經(jīng)，是傳統(tǒng)的活血化瘀、祛瘀止痛中藥。紅花提取液中主要的是紅花黃色素，其中羥基紅花黃色素A（HSYA）是紅花黃色素中發(fā)揮活血化瘀功效的主要有效成分[3]。近些年紅花抗腦缺血損傷的作用日益受到關注，但其腦保護作用機制多而復雜，為了更好地了解紅花的腦保護作用途徑和機制，以下是對近些年來紅花腦保護作用機制研究簡要的綜述。

1.1 抗氧化清除自由基作用

研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血再灌注損傷后會產(chǎn)生大量氧自由基等炎性因子，清除氧自由基可以減輕腦缺血再灌注損傷具有一定的腦保護作用[4]。孫波等[5]發(fā)現(xiàn)紅花提取液可以提高在腦缺血再灌注損傷中小鼠腦組織的超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、過氧化氫酶（CAT）的活性，降低丙二醛（MDA）含量，減少炎性因子對腦組織的損傷。因為在腦缺血再灌注損傷過程中會發(fā)生過氧化反應，出現(xiàn)大量的氧自由基，MDA就是其中的產(chǎn)物，對細胞具有一定的毒害作用，會破壞細胞的結(jié)構(gòu)和功能。然而SOD、GSH-Px、CAT可以清除過量的氧自由基，從而維持體內(nèi)氧自由基的動態(tài)平衡。因此，表明紅花可以通過抗氧化清除自由基進而起到腦保護作用。

1.2 對大腦神經(jīng)元的保護作用與炎性反應抑制

徐露等[6]發(fā)現(xiàn)HSYA可以減輕腦缺血再灌注時神經(jīng)元線粒體結(jié)構(gòu)和功能的破壞，因為線粒體膜結(jié)構(gòu)與功能的破壞導致ATP的產(chǎn)生不足，引起腦能量代謝受到抑制。低氧分壓則會產(chǎn)生乳酸，而ATP的產(chǎn)生不足會使乳酸轉(zhuǎn)化過程受到阻礙，大量的乳酸堆積，會毒害腦細胞，從而導致腦細胞灶狀壞死和凋亡[7]。因此表明HSYA可以通過保護線粒體結(jié)構(gòu)完整改善腦能量代謝來保護大腦神經(jīng)元。Ye等[8]發(fā)現(xiàn)HSYA可以緩解氧糖剝奪（OGD）法導致的大腦皮質(zhì)神經(jīng)元胞體損傷，并且明顯地提高細胞活力，抑制乳酸脫氫酶（LDH）與一氧化氮（NO）的釋放，使腦組織白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平降低，抑制炎性反應，改善腦水腫。綜上表明，HSYA具有對大腦神經(jīng)元的保護作用與炎性反應抑制作用。

1.3 調(diào)節(jié)細胞信號通路，減少細胞凋亡

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶（PI3K/Akt）通路是經(jīng)典的細胞信號通路，在細胞增殖和分化、細胞凋亡與代謝等方面有著重要的作用[9]。血小板衍化生長因子（PDGF）是機體內(nèi)一種重要的結(jié)締組織生長因子，當組織細胞缺氧或血管壁受到損傷時，能促進受損的內(nèi)皮細胞修復和發(fā)揮神經(jīng)保護作用。譚燕萍等[10]實驗結(jié)果顯示，HSYA可能是通過升高PDGF水平，進而激活其介導的PI3K/Akt通路來發(fā)揮神經(jīng)保護作用。Yang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，HSYA能有效逆轉(zhuǎn)細胞形態(tài)和超微結(jié)構(gòu)的變化，可增加細胞存活，并抑制了OGD/R誘導的細胞凋亡，其中HSYA顯著增加了p-Akt和p-mTOR蛋白的水平。表明HSYA通過Ⅰ類PI3K/Akt/mTOR信號傳導途徑抑制自噬來保護腦血管內(nèi)皮細胞免受OGD/R誘導的損傷。

1.4 改善血腦屏障，減輕腦水腫

Toll樣受體4（TLR4）屬于Ⅰ型跨膜蛋白，主要在小膠質(zhì)細胞上表達，腦缺血發(fā)生后TLR4被激活產(chǎn)生一系列免疫應答因子，調(diào)節(jié)機體免疫功能和機體防御功能[12]。付龍生等[13]研究發(fā)現(xiàn)，HSYA可以抑制Wnt/β-catenin通路進而改善血腦屏障穩(wěn)定性，使咬合蛋白（Occludin）和緊密連接相關蛋白5（Claudin-5）表達得到提高，其中Claudin和胞內(nèi)緊密連接蛋白（ZO-1）結(jié)合，是組成緊密連接的主要結(jié)構(gòu)蛋白，對血腦屏障的功能有著重要影響作用[14]。然而阻斷TLR4蛋白后，Occludin和Claudin-5表達明顯減弱，則表明TLR4可以調(diào)控Wnt/β-catenin信號通路。則表明HSYA可以通過活化TLR4蛋白來調(diào)控Wnt/β-catenin通路，維持血腦屏障穩(wěn)定性，減輕腦組織水腫。

1.5 抗血小板凝聚，降低血液黏度

Sun等[15]研究發(fā)現(xiàn)，HSYA對腦血管舒張有較強的作用，并且能顯著降低血小板聚集，血液黏度，通過擴張腦血管和改善腦血管通透性治療缺血性腦卒中。葉斌等[16]研究發(fā)現(xiàn)，紅花黃色素可以明顯降低急性腦梗死患者的全血黏度、血小板聚集率等血液流變學指標，紅花黃色素治療后的患者腦血流動力學檢測指標和平均血流速度也有明顯改善。綜上，表明紅花可通過降低血液黏度，抗血小板凝聚，改善腦部血液循環(huán)從而發(fā)揮治療缺血性腦卒中的作用。

2 黃芪對腦缺血損傷的保護作用

黃芪屬豆科草本植物，性溫，味甘，歸脾、肺經(jīng)，具有補氣升陽、益衛(wèi)固表、生血行滯、增強免疫等功效，是我國傳統(tǒng)的補氣中藥材之一。黃芪提取物中主要的成分有黃芪總苷和黃芪多糖，其中黃芪甲苷是黃芪總苷中主要活性成分。近年來一些相關研究表明，黃芪對缺血性腦卒中具有一定的腦保護作用，為了解黃芪發(fā)揮腦保護作用的途徑及機制，以下是對黃芪腦保護作用機制的簡要綜述。

2.1 抗氧化和清除氧自由基作用

盧嵐英等[17]發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可以明顯升高腦組織中SOD、GSH-Px、CAT含量，并降低MDA含量。表明黃芪甲苷可減輕腦組織氧化應激反應的發(fā)生，清除自由基，減輕缺血腦組織損傷程度。王振富等[18]發(fā)現(xiàn)，黃芪多糖可以降低大鼠腦缺血再灌注腦組織中NO含量、NOS活力以及MDA含量，增強SOD活性。綜上表明黃芪可以通過抗氧化清除自由基從而發(fā)揮腦保護作用。

2.2 保護神經(jīng)元和減少細胞凋亡

許亮等[19]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷預處理的腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)功能缺損程度減輕，腦梗死體積減小，神經(jīng)細胞凋亡減少，正常神經(jīng)細胞數(shù)量增加。孫麗等[20]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)黃芪注射液治療后，大鼠腦組織中神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）蛋白表達明顯增加，腦組織凋亡細胞數(shù)量也明顯減少。Li等[21]研究結(jié)果表明，谷氨酸興奮毒性損害線粒體己糖激酶-Ⅱ（HK-Ⅱ）并同時誘導細胞凋亡和由線粒體功能障礙引起的部分細胞凋亡。黃芪甲苷可激活Akt促進HK-Ⅱ與線粒體的結(jié)合，從而保證線粒體的結(jié)構(gòu)和功能完整性有助于保護神經(jīng)元免受細胞凋亡。綜上表明，黃芪具有抑制細胞凋亡和保護神經(jīng)元的作用。

2.3 減輕腦水腫、保護血腦屏障

腦缺血發(fā)生后腦組織血管內(nèi)皮細胞腫脹，導致血腦屏障破壞，血腦屏障的通透性增加，引發(fā)腦水腫，進而會加重腦部的一系列繼發(fā)性損傷[22]。Qu等[23]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷可以升高內(nèi)皮細胞中ZO-1的表達顯著減弱血腦屏障的通透性，維持血腦屏障穩(wěn)定性，從而發(fā)揮對腦保護作用。曲友直等[24]發(fā)現(xiàn)，黃芪治療組大鼠的腦組織含水量顯著減少，Occludin陽性血管數(shù)和ZO-1的陽性血管數(shù)顯著增加。Occludin和ZO-1是組成內(nèi)皮細胞緊密連接的主要結(jié)構(gòu)蛋白，其表達量的高低與血腦屏障的開放和關閉具有密切的相關性。因此表明黃芪注射液能夠改變血腦屏障的通透性，保護血腦屏障，降低腦組織的水腫程度，進而發(fā)揮腦保護作用。

2.4 降低腦組織中谷氨酸、Ca2+及升高Mg2+含量的作用

腦缺血后導致血腦屏障被破壞，大量興奮性氨基酸（EAA）尤其是谷氨酸（Glu）的釋放，EAA受體過度激活，會產(chǎn)生一系列病理反應，最終導致細胞死亡。其中Ca2+也能加速EAA釋放，進而加重了EAA對組織的損傷作用。然而，Mg2+是目前較為確定的內(nèi)源性腦保護因子，是天然的Ca2+拮抗劑[25]。劉建新等[26]實驗研究中發(fā)現(xiàn)黃芪注射液可降低腦組織中Ca2+、EAA和血漿ET的含量，抑制Mg2+減少，保護腦細胞，減少腦組織損傷，從而起到腦保護作用。

3 討論

綜上，紅花和黃芪的腦保護作用機制具有多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點的特點，與中藥多靶點、多通路整體調(diào)節(jié)來治療疾病的特點相契合。同時發(fā)現(xiàn)紅花和黃芪發(fā)揮腦保護的機制和途徑有許多相似之處，如都是通過抗氧化清除自由基、抑制細胞凋亡與炎性反應，以及通過調(diào)節(jié)一些信號通路等來發(fā)揮腦保護的作用。因此筆者查閱了相關的文獻，發(fā)現(xiàn)紅花和黃芪配伍使用的確在腦保護方面具有一定的協(xié)同作用，其協(xié)同機制與抗炎、抗氧化、促進血管新生密切相關[27-28]。紅花和黃芪還能明顯促進神經(jīng)營養(yǎng)因子-3和BDNF表達，減輕腦組織受損狀態(tài)，較單獨應用紅花或黃芪效果明顯[29-30]。從而證明了兩藥效物質(zhì)在治療腦缺血方面存在“相須”和“相使”作用，也闡明了補陽還五湯中紅花和黃芪治療缺血性腦卒中的科學性。

腦缺血會導致氧化應激反應的發(fā)生，氧化應激主要是由細胞和生物體中的活性氧（ROS）觸發(fā)的。ROS通常被稱為含氧活性物質(zhì)，包括氧陰離子、自由基和過氧化氫。研究證明氧化應激的發(fā)生和ROS的大量堆積與炎性反應和免疫反應有著密切的相關性。ROS的大量產(chǎn)生導致核因子-κB的轉(zhuǎn)錄增強，隨后TNF-α和IL-6的產(chǎn)生增加，進而參與炎性反應[31]。因此紅花和黃芪可能通過抑制ROS，保護線粒體結(jié)構(gòu)和功能，線粒體結(jié)構(gòu)完整可改善腦能量代謝來保護大腦神經(jīng)元，減少細胞凋亡，以及抑制ROS誘導的炎性因子的釋放，進而抑制炎性反應。有研究表明缺氧誘導因子-1（HIF-1）的活性對組織缺血后的恢復有著十分重要的作用。VEGF作為HIF-1的下游產(chǎn)物，HIF-1和VEGF與腦水腫密切相關[32]，而紅花和黃芪可增加HIF-1和VEGF的表達，減輕腦缺血后引發(fā)的腦水腫，從而起到腦保護的作用。

氧化應激是因為機體內(nèi)氧自由基生成增多或清除能力下降，從而導致機體內(nèi)活性氧簇蓄積引起神經(jīng)元凋亡等一系列損傷的過程，而且氧化應激也是腦缺血時最早出現(xiàn)和最重要的損傷機制[33]。然而中醫(yī)藥在預防和治療缺血性腦卒中方面有著豐富的臨床經(jīng)驗，再加上中藥的治療具有多途徑、多靶點的優(yōu)勢，因此我們可以通過抗氧化應激反應為治療腦缺血的新思路，來開發(fā)更多具有預防和治療腦缺血的中藥制劑，為臨床上治療缺血性腦卒中提供新的藥物。

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（收稿日期：2019-07-25? 本文編輯：李亞聰）

[基金項目] 國家自然科學基金資助項目（81503280、815735 49）。

[作者簡介] 王凱（1994.4-），男，陜西中醫(yī)藥大學藥學院2018級中藥藥理專業(yè)在讀碩士研究生;研究方向：中藥藥理學。

[通訊作者] 楊志福（1973.12-），男，博士，碩士研究生導師，副教授;研究方向：中藥藥理學及藥劑學。