鹽敏感性高血壓的機制與進展

張健　閆悉　米惠枝　段云燕

摘 要

鹽和高血壓的發(fā)生、發(fā)展有著密切關系，控制食鹽攝入意義重大。鹽敏感性高血壓（SSH）是高血壓重要類型之一，即服用高鹽后血壓會隨之升高。近百年圍繞鹽敏感性高血壓進行了大量研究，內皮功能受損、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)機制、交感神經系統(tǒng)活性增強、胰島素抵抗、腎臟機制等都參與了鹽敏感高血壓的發(fā)病過程。文章從SSH流行病學的研究、定義與診斷方法、發(fā)病機制及治療進行闡述，為SSH的預防和治療提供理論依據。

關鍵詞

高血壓;鹽

中圖分類號： R45? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼： A

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2020.03.054

0 引言

高血壓是由多基因遺傳和多個環(huán)境因素相互作用的結果[1]，它已經成為影響全球三分之一成人的嚴重公共衛(wèi)生問題和沉重負擔[2]。鹽作為重要因素之一，一直是人們關注的焦點。早在2600年前的著名醫(yī)學論著《黃帝內經》中就有“咸者，脈也弦”的診斷。但在人群內個體間對鹽負荷或限鹽卻呈現不同的血壓反應，即存在鹽敏感性問題。美國高血壓學會在2005年定義鹽敏感性為高血壓早期損害標志[3]。高鹽同時還會造成心、腎、血管等一系列損傷，成為心腦血管疾病的重要誘發(fā)因素。SSH發(fā)病率高，并發(fā)癥出現早且比較嚴重，因此近年來關于鹽和高血壓的關系日益受到重視，許多學者圍繞鹽和高血壓展開了大量的實驗和研究，并取得里程碑式進展?，F就SSH的發(fā)病機制與進展作一綜述。

1 流行病學的研究

高血壓的發(fā)病機制受多種因素影響，例如遺傳、環(huán)境、飲食、生活習慣等，而其中高鹽飲食為最常見的主要因素之一。根據以往調查顯示，食鹽攝入量低的地區(qū)高血壓發(fā)病率明顯低于食鹽攝入量高的地區(qū)。世界衛(wèi)生組織推薦每日鈉攝入量應少于6g，而在我國北方地區(qū)人均每日攝鹽量為12-18g鹽，南方地區(qū)每日攝鹽量也超過6g[4]，大部分地區(qū)鈉鹽攝入量高于世界衛(wèi)生組織的推薦。

據流行病學報告顯示，我國高血壓患者逐年遞增，且隨年齡的增長而增加。由于南北兩地的飲食文化不同，高鹽攝入的北方地區(qū)高血壓患病率高于南方地區(qū)，并隨著鹽攝入量的增加向北偏移，高血壓患病率也逐漸遞增，且不同的民族之間也存在差異，藏族、蒙古族和朝鮮族等患病率較高，而壯族、苗族和彝族等患病率則較低[5]。高鈉和低鉀膳食是我國高血壓發(fā)病率升高的危險因素之一。

2 SSH的定義與診斷

20世紀60年代，Dahl成功培育出鹽敏感性大鼠，當給予高鹽飲食后大鼠血壓急劇上升，成為高血壓大鼠。20世紀70年代末Luft和Kawasaki首先提出了鹽敏感性的概念[6]。鹽敏感性高血壓可定義為相對高鹽攝入所引起的血壓升高。

目前國際公認的對血壓鹽敏感性的診斷方法有兩種：急性和慢性鹽負荷試驗。急性鹽負荷試驗分2天，第1天（鹽負荷期）隨意飲食，于4h內靜脈輸注0.9%的鹽水2000ml，第2天（消減鈉量期）低鈉飲食，3次服速尿（呋塞米，40mg），比較鹽負荷期和消減鈉量期的平均動脈壓差異。慢性鹽負荷試驗n訓分為導入期（4周，隨意飲食）、高鹽期（2周，攝入鈉200mmol/d）、洗脫期（1周，隨意飲食）和低鹽期（2周，攝人鈉40 mmol/d），使患者依次進行導人一低鹽一洗脫一高鹽一洗脫一低鹽，比較患者高鹽期和低鹽期的平均動脈壓[7]。鹽負荷末期平均動脈壓較試驗前升高大于等于5mmHg，或者低鈉飲食后平均動脈壓下降大于等于10mmHg，則考慮為鹽敏感性高血壓[8～9]。

3 SSH的機制

3.1 內皮功能受損

血管內皮細胞參與血管收縮及血管舒張，產生大量活性物質，如舒血管物質一氧化氮和縮血管物質內皮素1。有實驗表明，隨著鈉負荷的增加，內皮功能會下降，其內的一氧化氮合酶抑制劑合成增加，導致NO合成受到抑制。這使得血管舒張反應及血壓依賴性血管舒張反應減低，血管舒張功能受損，血壓升高[10]。

3.2 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

高鹽攝入會持續(xù)激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS），這使得血管緊張素Ⅱ和其下游的醛固酮異常增多，從而減少NO的釋放，引起內皮功能障礙，同時促進血管平滑肌細胞增殖及心肌細胞纖維化等，進而影響血壓。研究用肥胖合并高血壓大鼠的血漿孵育大鼠腎上腺細胞，其細胞合成的醛固酮增加，從而加劇了機體的水鈉潴留，進而引起高血壓[11]。然而另外一項研究表明，當機體過量攝入鹽時，血漿醛固酮水平反而降低，但是RAAS相關產物C3肉毒素底物活性增加，促進鈉重吸收，引起尿微量蛋白、腎小球硬化[12]。

3.3 交感神經系統(tǒng)活性增強

一項動物實驗證明高鹽飲食會使大鼠的交感神經敏感性增強，導致其對不同刺激有強烈的交感神經反應[13]。研究表明，鹽負荷可使β2腎上腺素受體激活并通過抑制HDAC8基因誘導組蛋白乙?；?，從而使WNK4基因轉錄減少。鈉重吸收的調節(jié)Na+/Cl-共轉運蛋白增多，導致鹽誘導性高血壓[14]。

3.4 胰島素抵抗

胰島素抵抗是指各種原因使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性的分泌過多胰島素產生高胰島素血癥，以維持血糖的穩(wěn)定。鹽負荷可以通過產生過量的活性氧和抑制胰島素信號通路[15]引起胰島素抵抗和高血壓。此外，動物實驗證明，鹽敏感性大鼠有胰島素抵抗現象。炎癥因子可以抑制內皮型一氧化氮合酶的活性，促使低密度脂蛋白膽固醇氧化和巨噬細胞攝取oxLDL[16]。

3.5 腎臟機制

大量研究報告指出高鹽攝入不僅會引起腎功能降低，還會使尿微量白蛋白的排泄增加。除此之外，高鹽攝入還可以促進腎小管上皮細胞、腎血管內皮細胞及足細胞轉化為間質細胞，分泌的細胞外基質可促進腎臟纖維化，導致腎小球濾過膜通透性下降、濾過面積減小，腎小球數量下降，從而升高血壓并產生SSH[17]。

4 SSH的治療及預防

4.1 限制鈉鹽的攝入

減少日常飲食中鈉鹽的攝入量，是預防高血壓的有效方法之一。在攝取鹽的途徑中，80%的鹽來自烹飪的調味品。Cook[18]在研究中指出，高血壓前期實驗個體每天如果減少25%～35%的鹽攝入量，就可以降低25%～30%的心血管疾病風險。更有研究表明[19]，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者的攝鹽量減少到3g/d，則可以大幅度減少心肌梗死、腦卒中等疾病的發(fā)生率。除食鹽外，其他鈉鹽攝入增加也能導致血壓增加，例如碳酸氫鈉（NaHCO3）。在鹽敏感的黑人中發(fā)現NaHCO3的增壓效果約為NaCl的一半。因此也應限制碳酸類產品的攝入[20]。

4.2 補充鉀元素

補鉀能促進鈉的排出，達到降血壓的目的，減少降壓藥的用量。同時鉀也可以提升血漿脂聯(lián)素的水平，阻止血清腫瘤壞死因子-α的生長，抑制交感神經的興奮性，抑制鹽誘導的胰島素抵抗，減少活性氧自由基的生成等一系列代謝途徑，最終達到降壓的目的[21]。因此，目前補充鉀鈣的復合離子鹽可能成為新的防治手段。我國北方農村進行的GenSalt （the genetic epidemiology network of salt sensitivity study） 研究對1906名年齡超過16歲的成人進行研究后也發(fā)現，血壓對于冷加壓試驗的反應與鹽敏感性和鉀敏感性有關。對于冷加壓試驗有高反應的人群來說，低鈉高鉀飲食有更好的降壓效果[22]。因此盡早識別鹽敏感患者并開展限鹽補鉀為基礎的高血壓一級預防，對幫助人類預防高血壓及其他心血管疾病有著重要的意義。

4.3 合理選用降壓藥

4.3.1 調節(jié)型SSH

此型血漿腎素活性低且對鹽的負荷反應不靈敏，利尿劑和鈣拮抗劑是治療這型的首選藥物。利尿劑的利鈉縮容機制適于鹽敏感高血壓的治療。國內外指南均充分肯定了噻嗪類利尿劑在降壓治療中的基石地位。美國成人高血壓指南（JNC8）推薦氫氯噻嗪（HCTZ） 的治療劑量為12.5～50mg/d，在以上劑量范圍內用藥的同時可以兼顧有效性與安全性。而鈣拮抗劑適用于老年高血壓、單純收縮期高血壓、頸動脈內膜中層增厚或斑塊、穩(wěn)定型心絞痛、腦卒中后以及周圍血管病的患者。鈣拮抗劑在鹽敏感性高血壓患者可以起到靶器官保護作用。在降壓的同時，能有效減少尿微量白蛋白， 保護腎臟功能。另外，亞洲人以及老年單純收縮期高血壓患者是高卒中風險人群，鈣拮抗劑可以進入血-腦屏障，減少腦缺血后的鈣嚴重超標現象，有利于保護腦細胞。美國的黑人鹽敏感性高血壓明顯較白人占比高，JNC8推薦黑人高血壓患者首選噻嗪類利尿劑與鈣拮抗劑[23]。

4.3.2 非調節(jié)型SSH

非調節(jié)型SSH，是由于患者缺乏鈉介導的靶組織對血管緊張素Ⅱ的反應。這類高血壓血漿腎素活性水平增高或正常，有遺傳性腎排鈉缺陷。血管緊張素轉酶抑制劑是此型高血壓的首選藥物。此外， 鹽皮質激素受體拮抗劑和Rac1拮抗劑在鹽敏感高血壓治療中也存在作用[24]。

4.4 保持良好生活習慣

對于SSHT的預防，改變一些生活習慣是很有必要的。可以從以下幾方面來作為參考[25]。

4.4.1 盡可能減少烹調用鹽，盡量使用鹽勺

減少味精、醬油等含鈉的調味品用量。少食或不食含鹽量較高的各類加工品，如咸菜、火腿等。

4.4.2 限制飲酒量

每天男性攝入酒精的含量不超過20g，女性不超過15g，最好可以戒酒。

4.4.3無機鹽及維生素的補充

近些年來，對于無機鹽鎂、鋅以及維生素E、C和B族維生素的合理補充日益受到重視。

4.4.4 多參加體育鍛煉

尤其是做有氧運動，可以保持合理的體重及良好的血管調節(jié)，同時也能使交感神經和副交感神經之間的平衡趨于合理。

4.4.5 保持愉快的心情

長期負面情緒還是會引起血壓升高，甚至引起心血管系代謝系統(tǒng)的其他問題。

4.4.6 定期體檢

早期識別鹽敏感性，以便有針對性的預防和治療。

5 總結與展望

目前用于規(guī)范鈉鹽攝入量的指導方針只是在鈉攝入與血壓的關系上，而未將低鈉飲食對生理的層面作出指導[26]。故目前的鈉鹽飲食指導方針并不能準確指導鈉鹽正確攝入，更加精確的指導方針還需進一步完善?？菇桓猩窠浕钚运幬锛澳I激肽釋放酶的激活劑和選擇性腎激肽酶抑制劑都是新型的抗高血壓藥，但由于缺乏臨床多中心隨機對照設計，其臨床效果有待進一步研究[27]。隨著SSH受到越來越多的關注和報道，有必要更深入地去探索發(fā)現新的病理、生理機制。需針對低鹽飲食對血壓及心血管的影響進行更加實際可行的調查方法，以更加精確測量和評估鹽攝入量對血壓及心血管風險的影響，從而制定更加利于人們身體健康的鹽攝入量指導標準。

參考文獻

[1]Hamet P，Pausova Z，Adarichev V，et al.Hypertension：genes and environment[J].J Hypertens，1998，16（4）：397-418.

[2]Kearney P M，Whelton M，Reynolds K，et al.Global bur-den of hypertension： analysis of worldwide data[J].Lan-cet，2005，365（9455）：217-223.

[3]牟建軍.鹽與高血壓研究進展[J].中華醫(yī)學前沿雜志，2011，3（2）：22-25.

[4]付寧紅，劉紅，胡曉月等.限鹽飲食對不同程度鹽敏感性高血壓患者影響分析[B]. 寧夏醫(yī)學雜志，2018，40（2）：166-168.

[5]劉力生.中國高血壓防治指南2010[J].中華高血壓雜志，2011，19（08）：701-43.

[6]華琦，任海榮.正確認識高鹽和高血壓[R].首都醫(yī)科大學學報，2011，（5）：617-625.

[7]Weir MR，Dengel DR，BEHRENS MT，el at. Salt include in-crease in systolic blood pressure affect renal hemodynamics and proteinuria[J].Hypertension，1995，25（6）：1339-1344.

[8]Weiberger MH. Salt sensitivity of blood pressure in humans[J].Hypertension，1996， 27（3 Pt 2）：481-490.

[9]梁思聰，陳思嬌，祝之明.鹽敏感性高血壓與膳食功能因子[R].中國醫(yī)科大學學報，2018，47（2）：167-170.

[10]Zhu J，Huang T，Lombard JH.Effect of high-salt diet on vascular relaxation and oxidative stress in mesenteric resistance arteries[J].Vasc Res，2007，44（5）：382-390.

[11]Briet M，Schiffrin EL.The role of aldosterone in the metabolic syndrome[J].Curr Hypertens Rep.2011，13（2）：163-172.

[12]Shibata S，Kawarazaki H，et al.Racl GTPase in rodent kidneys is essential for salt-sensitive hypertension via a mineralocorticoid receptor-dependent pathway[J].J Chn Invest.2011，121（8）：3233-3243.

[13]Ymnauchi K，Tsuchimochi H，et al.Increased dietary salt intake enhances the exercise pressor reflex[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol.2014，306（3）：H450-H454.

[14]Ando K，Fujita T.Pathophysiology of salt sensitivity hypertension[J].AnnMed.2012， 44（supl）：S119-S126.

[15]楊裕華，王際莘，賀法憲.鹽敏感原發(fā)性高血壓與胰島素抵抗研究進展[J].中國老年學雜志.2011，31（8）：1481-1486.

[16]Venugopal SK， Devaraj S，et al.Demonstration That C-Reactive Protein Decrease eNOS Expression and Bioactivity in Human Aortic Endothelial Cells[J].Circulation. 2002，106：1439-1441.

[17]汪洋，牟建軍，劉富強等.高鹽喂食對Dahl鹽敏感大鼠腎小管上皮向間質轉化和腎臟纖維化的影響[J].中華高血壓雜志.2015，23（3）：238-244.

[18]Cook NR.Salt intake. blood pressure and clinical outcomes[J].Hypertension.2008， 17（3）：310-314.

[19]Bibbins-Domingo K，Chertow GM，Coxson PG，et.al.Projected effect of dictary saltreductions on future cardiovascular disease[J].N Engl J Med.2010，36（2）：590-599.

[20]He FJ，Marrero NM，MacGregor GA.Salt intake is related to soft drink consumption in children and adolescents[J].Hyperten-sion，2008，51：629-634.

[21]Ando K，Matsui H，Fujita M，etal.Protective effect of dietary potassium against Cardiovascular damage in salt-sensitive hypertension：possible role of its antioxidant action[J].Curr Vasc Pharmacol.2010，8（1）：59-63.

[22]Chen J，Gu D，Jaquish C E，et al.Association betweenblood pressure responses to the cold pressor test and dietarysodium intervention in the Chinese population[J].Arch In-tern Med， 2008， 168 （16）：1740-1746.

[23]James PA，Oparil S，Carter BL，et al.2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults：report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee（JNC8）[J]. JAMA，2014，311（5）：507-520.

[24]Shibata S，Nagase M，Yoshida S，et al.Modification of mineralocorticoid receptor function by Rac1 GTPase： implication in proteinuric kidney disease[J].Nat Med，2008，? 14：1370-1376.

[25]張婷婷，蔣希成，吳鑫宇，陸雪健，張樹峰.鹽敏感性高血壓的現代研究進展[J].世界中西醫(yī)結合雜志.2018，13（9）：1329-1332.

[26]Whelton PK，Appel LJ，Sacco RL，et al.Sodium，blood pressure，and cardiovascular disease：further evidence supporting the American Heart Association sodium reduction recommendations[J].Circulation，2012，126（24）：2880-2889.

[27]成維鋼等.鹽敏感性高血壓的機制研究發(fā)展[J].心血管病防治知識.2017（4）：126-128.