阿卡波糖藥理研究進(jìn)展及其臨床應(yīng)用

程鵬，李玉慧，郭瑞臣

(1.山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012；2.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250012)

阿卡波糖(acarbose)是拜耳醫(yī)藥保健有限公司研發(fā)，1984年在德國(guó)上市的一種口服降糖藥，為α-糖苷酶抑制劑，由游動(dòng)放線菌消耗氨、氧氣、糖發(fā)酵產(chǎn)生。臨床上，阿卡波糖主要用于控制2型糖尿病患者和糖耐量低減者的餐后血糖，不良反應(yīng)輕微，主要為胃腸道異常，如胃腸脹氣、腹瀉、胃腸道和腹部疼痛、惡心、嘔吐、消化不良等。本文針對(duì)阿卡波糖的理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)組成、作用機(jī)制、藥理研究、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及展望進(jìn)行綜述，旨在為阿卡波糖的合理使用提供參考和依據(jù)。

1 理化性質(zhì)及化學(xué)結(jié)構(gòu)

阿卡波糖為白色或淡黃色的非結(jié)晶吸濕性粉末，極易溶于水，比旋度167，pKa值為5.1，分子式為C25H43NO18，分子量為645.63，化學(xué)名為O-4,6-雙去氧-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-三羥基-3-(羥基甲基)環(huán)己烯-2-基]氨基]-α-D-吡喃葡糖基-(1→4)-O-α-D-吡喃葡糖基-(1→4)-D-吡喃葡糖，如圖1所示[1]。

阿卡波糖是一種復(fù)合低聚糖，由阿卡維西辛(acarviose)和麥芽糖(maltose)兩部分組成，其中阿卡維西辛由具不飽和C7-環(huán)多醇的井岡霉烯胺(valienamine)和4-氨基-4,6-雙脫氧葡萄糖通過(guò)類似于N-糖苷鍵的氨基橋相連接而成，為產(chǎn)生葡萄糖苷酶抑制效應(yīng)的核心結(jié)構(gòu)[2]。

2 降糖作用機(jī)制

人類進(jìn)食多糖類碳水化合物，經(jīng)唾液淀粉酶及胰淀粉酶催化分解成麥芽糖、麥芽三糖及糊精，被小腸內(nèi)α-葡萄糖苷酶分解成葡萄糖或果糖等單糖，進(jìn)入血液形成血糖，導(dǎo)致糖代謝異常個(gè)體血糖升高。

阿卡波糖是一種假四糖，含有氮基，可與小腸絨毛刷狀緣的淀粉酶及多種α-葡萄糖苷酶競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，且結(jié)合能力遠(yuǎn)大于真四糖[3]，見(jiàn)圖2，有力阻斷對(duì)多糖剪切，減少葡萄糖或果糖等單糖生成，延緩單糖在十二指腸和空腸上部吸收，從而顯著降低餐后血糖[4]。重要的是，有研究表明，食物中碳水化合物含量越高，阿卡波糖延緩血糖升高效果越明顯[5]。

阿卡波糖能抑制大部分與糖代謝有關(guān)的酶類，如α-葡萄糖苷酶、蔗糖酶、麥芽糖酶、葡聚糖酶、異麥芽糖酶等，與多種酶有良好親和力，且抑制作用呈可逆性，即在服用最初4 h內(nèi)降血糖作用明顯，4 h后降血糖作用則急劇下降，甚至恢復(fù)到最初血糖水平。但不同于抗生素長(zhǎng)期不當(dāng)使用出現(xiàn)的耐受性，相反，有研究顯示，隨著服用時(shí)間延長(zhǎng)，阿卡波糖對(duì)糖尿病患者血糖控制作用并不降低，長(zhǎng)期服用有更好降糖效果[6]。

3 藥理研究

動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果表明，阿卡波糖在腸道內(nèi)競(jìng)爭(zhēng)性抑制α-葡萄糖苷酶，降低多糖及蔗糖分解生成葡萄糖，減少并延緩其吸收，從而顯著降低餐后血糖。同時(shí)，2型糖尿病大鼠尿液成分研究發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖影響苯乙酰甘氨酸代謝通路，阿卡波糖處理大鼠，體內(nèi)肌酐、苯乙酰甘氨酸、馬尿酸和葡萄糖酸水平與正常健康組大鼠相比具有顯著性差異[7]。

阿卡波糖口服極少吸收，生物利用度小于2%，t1/2約為2 h。以注冊(cè)為目的仿制藥質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)研究，多以口服阿卡波糖前后血糖、血胰島素變化值等藥效學(xué)指標(biāo)為評(píng)價(jià)依據(jù)。

4 臨床應(yīng)用

阿卡波糖的臨床主要用于降低血糖，可減少血糖波動(dòng)；增強(qiáng)胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗，節(jié)約胰島素分泌；調(diào)節(jié)GLP-1分泌，降低體重，改善TC、TG等血脂譜；改變腸道細(xì)菌組成和膽汁酸構(gòu)成；延緩糖尿病并發(fā)癥進(jìn)展，長(zhǎng)期服用，降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

4.1 降低血糖，減少血糖波動(dòng) 糖尿病患者碳水化合物攝入量為每日總熱量比例的50%～65%[8]，過(guò)多則升高血糖，導(dǎo)致餐前餐后血糖波動(dòng)。阿卡波糖可延緩碳水化合物吸收，降低餐后血糖5.12 mmol·L-1[9]，降低HbA1c 1.14%[10]，包括多個(gè)國(guó)家的6萬(wàn)例糖尿病患者的真實(shí)世界研究發(fā)現(xiàn)，阿卡波糖顯著降低餐后血糖，且基線值越高，降幅越大[11]，且呈劑量依賴性，即100 mg,tid，降糖作用顯著優(yōu)于50 mg，tid[12]。阿卡波糖可改善血糖波動(dòng)[13]，顯著降低2型糖尿病患者24 h血糖SD值、24 h平均血糖波動(dòng)幅度[14]。此外，阿卡波糖可改善促泌劑相關(guān)性血糖波動(dòng)[15]，聯(lián)合預(yù)混胰島素，可顯著改善新診糖尿病患者血糖波動(dòng)[16]。

4.2 增強(qiáng)胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗 2型糖尿病患者早期存在胰島素抵抗，使胰島素代償性分泌增加，胰島β細(xì)胞負(fù)擔(dān)增加。阿卡波糖通過(guò)降低餐后血糖，緩解對(duì)外周胰島素靶組織的抑制作用，增強(qiáng)胰島素敏感性，改善胰島素抵抗[17]。胰島素敏感性的提高，機(jī)體胰島素需求量減少，節(jié)約胰島素分泌，減輕胰島β細(xì)胞負(fù)擔(dān)，保護(hù)胰島β細(xì)胞功能[18]。

4.3 調(diào)節(jié)GLP-1分泌，降低體重，改善血脂譜 阿卡波糖具有刺激GLP-1分泌作用，且可延續(xù)至餐后3 h，推遲胃排空，調(diào)節(jié)飽腹感，減少食欲，從而顯著降低體重[19]，降低甘油三酯和總膽固醇水平，抑制甘油三酯合成，改善血脂譜[20]。

4.4 改變腸道細(xì)菌組成和膽汁酸構(gòu)成 人體腸道菌群參與機(jī)體質(zhì)量和能量代謝，腸道菌群失調(diào)與肥胖、2型糖尿病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[21]。腸道主要益生菌包括雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)和乳桿菌屬(Lactobacillus)等，維持腸道微生態(tài)平衡和機(jī)體正常新陳代謝。阿卡波糖改變腸道細(xì)菌組成，乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌顯著增加，梭菌和擬桿菌等腐敗菌顯著減少[22]。

膽汁酸調(diào)控糖代謝平衡，于腸道經(jīng)菌群代謝成次級(jí)膽汁酸，其構(gòu)成改變可激活代謝相應(yīng)器官膽汁酸受體(FXR和TGR5)，抑制肝臟糖異生，促進(jìn)肝糖原合成，增加肌肉和褐色脂肪組織胰島素敏感性，增加能量消耗，調(diào)節(jié)腸道和胰腺胰島素分泌和GLP-1水平，維持糖代謝穩(wěn)態(tài)[23]，見(jiàn)圖3。通過(guò)改變腸道菌群組成，調(diào)節(jié)宿主膽汁酸代謝，次級(jí)膽汁酸減少，游離膽汁酸升高，獲得降糖外其他代謝改善，如減重、調(diào)脂、改善胰島素抵抗等效果。阿卡波糖降低次級(jí)膽汁酸水平，減輕次級(jí)膽汁酸的大腸癌促發(fā)作用[24]，降低2型糖尿病患者結(jié)直腸癌發(fā)生率，并呈現(xiàn)劑量相關(guān)效應(yīng)[25]。

4.5 延緩糖尿病并發(fā)癥進(jìn)展，降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) 在改善生活方式基礎(chǔ)上，阿卡波糖可顯著降低新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)(18%)[26]，顯著降低IGT人群進(jìn)展為T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(25%)[27]。平均服用阿卡波糖3.3 年，2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低36%[28]。阿卡波糖使發(fā)生任一心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)減少24%，發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)減少64%[29]。阿卡波糖服用時(shí)間越長(zhǎng)，累積劑量越大，CV事件風(fēng)險(xiǎn)越低[30]。

5 主要不良反應(yīng)和藥物相互作用

阿卡波糖耐受性良好，常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，如腹脹、排氣等，逐漸加量可減輕不良反應(yīng)。單獨(dú)服用通常不引起低血糖，一旦發(fā)生，服用適量葡萄糖或蜂蜜可迅速改善,但蔗糖或淀粉類食物糾正低血糖效果差。

阿卡波糖與某些藥物同時(shí)服用，可能存在藥物間相互作用，引起血糖紊亂?；请孱愃幬锘蛞葝u素可引起低血糖，與阿卡波糖聯(lián)用可進(jìn)一步降低血糖，增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。阿卡波糖可影響地高辛生物利用度，如果同時(shí)服用，需調(diào)整地高辛劑量?？紒?lái)烯胺、腸道吸附劑(如木炭)和含有碳水化合物分解酶的消化酶類制劑(如淀粉酶、胰酶)可能減弱阿卡波糖藥效，應(yīng)避免同時(shí)使用。新霉素和阿卡波糖同時(shí)服用可導(dǎo)致餐后血糖明顯降低，增加胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度。如果癥狀非常嚴(yán)重，可考慮減少阿卡波糖劑量。

6 展望

阿卡波糖很少被機(jī)體吸收，生物利用度極低[31]。阿卡波糖發(fā)酵、生產(chǎn)過(guò)程條件苛刻，游動(dòng)放線菌極易變異，高效菌株篩選要求嚴(yán)格，發(fā)酵過(guò)程須嚴(yán)格控制滲透壓、溫度等物理?xiàng)l件，不添加其他化學(xué)添加劑，以實(shí)現(xiàn)高效發(fā)酵，確保發(fā)酵過(guò)程安全、純凈[32]。降低或避免阿卡波糖與其他藥物相互作用，優(yōu)化生產(chǎn)工藝，確保工藝、質(zhì)量、療效一致性，實(shí)現(xiàn)阿卡波糖臨床應(yīng)用的安全、有效、經(jīng)濟(jì)、可及，仍任重道遠(yuǎn)，須各方共同努力。