PCOS患者孕期血清PTX-3、Adropin水平變化及其與臨床特點(diǎn)和左心功能的相關(guān)性

劉萍，溫潔，趙楠楠，何艷舫，袁金靈

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種常見(jiàn)疾病，影響了約10%的育齡婦女。它是一種復(fù)雜的疾病，包括激素、代謝和生殖異常。其主要特征是排卵功能障礙，生化(雄激素升高)和臨床(多毛癥和/或痤瘡)高雄激素血癥和/或多囊卵巢[1-3]。盡管環(huán)境和遺傳因素在發(fā)展中起著一定作用，但其病因仍然不明。PCOS與低度慢性炎性反應(yīng)、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、代謝綜合征、高脂血癥、高血壓、肥胖癥及罹患2型糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。PCOS是心血管疾病(CVD)風(fēng)險(xiǎn)增加的危險(xiǎn)因素。具有PCOS臨床特征的女性比無(wú)PCOS臨床特征的女性具有較短的5年無(wú)心血管事件生存期[4]。Adropin是一種相對(duì)較新的肽激素，其缺乏與葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素抵抗、血脂異常、脂肪量增加及肝脂肪變性有關(guān)，轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)或外源性給藥可改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病、妊娠糖尿病、代謝綜合征、非酒精性脂肪肝、PCOS和冠狀動(dòng)脈疾病患者中循環(huán)Adropin水平較低[5]。正五聚蛋白3(pentraxin-3，PTX-3)是一種急性期反應(yīng)物，在結(jié)構(gòu)和功能上均類似于CRP，已發(fā)現(xiàn)其由多種細(xì)胞產(chǎn)生，如巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞[6-7]。最近發(fā)現(xiàn)其在血管炎、急性心肌梗死、全身性炎性反應(yīng)、敗血癥、牛皮癬、不穩(wěn)定型心絞痛和心力衰竭患者血漿中水平升高[8]?，F(xiàn)分析PCOS患者孕期血清PTX-3、Adropin水平變化及其與左心功能的相關(guān)性，為PCOS的治療提供理論依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年7月—2018年9月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科診治PCOS孕婦(孕前診斷，糾正各項(xiàng)內(nèi)分泌異常因素后，通過(guò)克羅米芬促排卵助孕成功)120例為研究對(duì)象(病例組)，選取同期正常孕婦123例為對(duì)照組。對(duì)照組與病例組的年齡、BMI、心率和血壓相匹配。該研究根據(jù)《赫爾辛基宣言》進(jìn)行，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：符合鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)中PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：心血管疾病、高血壓、糖尿病、甲狀腺和腎臟疾病、皮質(zhì)醇過(guò)多，在過(guò)去3個(gè)月內(nèi)使用口服避孕藥或其他激素治療者。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)與方法

1.3.1 血液相關(guān)指標(biāo)測(cè)定：病例組患者入院后6 h、對(duì)照組清晨空腹抽取肘靜脈血10 ml，分離血清，貝克曼AU-480全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)庫(kù)爾特公司產(chǎn)品)測(cè)定相關(guān)指標(biāo)。(1)血脂指標(biāo)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；(2)凝血指標(biāo)，纖維蛋白原(FIB)；(3)腎功能指標(biāo)，血肌酐(SCr)、血尿酸(UA)；(4)激素指標(biāo)，MK3-3酶標(biāo)儀(美國(guó)熱電產(chǎn)品)測(cè)定PTX-3、Adropin；(5)炎性指標(biāo)，高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。

1.3.2 心功能測(cè)定：采用德國(guó)西門子Acuson Sequoia C512型彩色多普勒超聲診斷儀(探頭頻率 2.5～4.0 MHz，測(cè)定位置左右第 1前肋間，二維法測(cè)定)檢測(cè)受試者左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心房?jī)?nèi)徑(LAD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。

1.3.3 記錄不良反應(yīng)：隨訪至2019年7月，記錄PCOS患者孕期嚴(yán)重不良心臟事件。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床資料比較 與對(duì)照組比較，病例組在年齡、血壓、BMI、基礎(chǔ)病等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組受試者基礎(chǔ)資料比較

2.2 2組血液及心功能指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，病例組PTX-3、TC、TG、LDL-C、FIB、SCr、UA、hs-CRP、LVEDD、LVESD、LAD水平升高(P<0.01)，Adropin、HDL-C、LVEF水平降低(P<0.01)，見(jiàn)表2。

表2 2組受試者激素、血生化及心功能指標(biāo)比較

2.3 PTX-3、Adropin與各指標(biāo)的相關(guān)性分析 PTX-3與SCr、UA、TC、TG、LDL-C、FIB、hs-CRP、LVEDD、LVESD、LAD呈正相關(guān) (P<0.01)，與HDL-C、LVEF呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)；Adropin與SCr、UA、TC、TG、LDL-C、FIB、hs-CRP、LVEDD、LVESD、LAD呈負(fù)相關(guān)(P<0.01)，與HDL-C、LVEF呈正相關(guān)(P<0.01)，見(jiàn)表3。

2.4 PCOS患者孕期發(fā)生嚴(yán)重不良心臟事件的多元Logistic回歸分析 以PCOS患者孕期發(fā)生嚴(yán)重不良心臟事件為因變量(是=1，否=0)，血清學(xué)指標(biāo)及心功能指標(biāo)等為自變量進(jìn)行多因素Logistic逐步回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高水平PTX-3、低水平Adropin均為PCOS患者孕期發(fā)生嚴(yán)重不良心臟事件的危險(xiǎn)因素(P<0.01)，見(jiàn)表4。

表3 PTX-3、Adropin與各指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.5 PCOS患者不良心臟事件 PCOS患者發(fā)生嚴(yán)重不良心臟事件11例,其中嚴(yán)重心力衰竭2例，惡性心律失常3例，再發(fā)心肌梗死2例，心源性死亡1例，靶病變血管重建3例。

3 討 論

以慢性無(wú)排卵和雄激素過(guò)多為特征的PCOS是人類最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病之一。PCOS被越來(lái)越多地認(rèn)為與心血管危險(xiǎn)因素的聚集有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥、肥胖癥、胰島素抵抗是PCOS并發(fā)心血管疾病的危險(xiǎn)因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，病例組Adropin水平降低，且Adropin與SCr、UA、TC、TG、LDL-C、FIB、hs-CRP、LVEDD、LVESD、LAD呈負(fù)相關(guān)，與HDL-C、LVEF呈正相關(guān)。這說(shuō)明PCOS患者孕期血清Adropin水平降低，炎性標(biāo)志物、血脂水平升高，與左心功能密切相關(guān)，Adropin可能是PCOS的保護(hù)因子，同時(shí)提示在具有炎性反應(yīng)基礎(chǔ)的PCOS中Adropin水平降低。Adropin是調(diào)節(jié)代謝的重要細(xì)胞因子。研究表明，飲食或遺傳性肥胖引起小鼠肝臟中Adropin的表達(dá)下降。此外全身給藥或肽激素的轉(zhuǎn)基因過(guò)表達(dá)改善胰島素抵抗和肝脂肪變性。Adropin可改善飲食性肥胖小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，而與肥胖或食物攝入無(wú)關(guān)。Adropin基因敲除小鼠(AdrKO)的脂肪增加，體質(zhì)量增加，胰島素抵抗增強(qiáng)。此外，還證明了Adropin在葡萄糖(通過(guò)丙酮酸脫氫酶的激活)和脂質(zhì)(通過(guò)肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶的抑制)的氧化中起作用。流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)，與健康體質(zhì)量的受試者相比，超重和肥胖受試者的Adropin水平降低[10]。在19例肥胖女性中進(jìn)行Roux-en-Y胃旁路手術(shù)后，Adropin水平升高，在3個(gè)月達(dá)到峰值；Adropin與BMI之間呈負(fù)相關(guān)。多項(xiàng)研究報(bào)道，患有妊娠糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合征、冠狀動(dòng)脈疾病、非酒精性脂肪肝和PCOS的受試者循環(huán)Adropin水平較低[11-13]。但Adropin在這些疾病中的作用仍不清楚。PTX-3是一種多功能促炎性細(xì)胞因子，主要由脂肪組織巨噬細(xì)胞分泌，在葡萄糖和脂質(zhì)代謝及動(dòng)脈粥樣硬化和炎性反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[14-15]。此外，其被證明可以調(diào)節(jié)各種與能量代謝有關(guān)的肽，如脂聯(lián)素、瘦素和抵抗素[16-17]。大多數(shù)研究報(bào)道，PCOS患者的PTX-3水平升高，而Adropin可減弱TNF-α誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)的凋亡[18-20]。本次研究結(jié)果顯示，PCOS患者孕期血清PTX-3升高，PTX-3與SCr、TC、TG、LDL-C、FIB、UA、hs-CRP、LVEDD、LVESD、LAD呈正相關(guān)，與HDL-C、LVEF呈負(fù)相關(guān)，與前述討論一致。

表4 PCOS患者孕期發(fā)生嚴(yán)重不良心臟事件的多元Logistic回歸分析

PCOS患者孕期發(fā)生嚴(yán)重不良心臟事件的多元Logistic回歸分析顯示，高水平的PTX-3及低水平的Adropin均為PCOS患者孕期發(fā)生嚴(yán)重不良心臟事件的危險(xiǎn)因素。這也論證了PTX-3、Adropin與PCOS患者左心功能密切相關(guān)。

綜上所述，PCOS患者孕期血清PTX-3水平升高、Adropin水平降低，其與左心功能密切相關(guān)；高水平的PTX-3及低水平的Adropin均為PCOS患者孕期發(fā)生嚴(yán)重不良心臟事件的危險(xiǎn)因素。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

劉萍：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，論文撰寫及修改；溫潔、趙楠楠：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，論文審核；何艷舫、袁金靈：資料搜集整理，參與輔助研究工作