PCOS患者孕期血清PTX-3、Adropin水平變化及其與臨床特點和左心功能的相關(guān)性

劉萍，溫潔，趙楠楠，何艷舫，袁金靈

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種常見疾病，影響了約10%的育齡婦女。它是一種復(fù)雜的疾病，包括激素、代謝和生殖異常。其主要特征是排卵功能障礙，生化(雄激素升高)和臨床(多毛癥和/或痤瘡)高雄激素血癥和/或多囊卵巢[1-3]。盡管環(huán)境和遺傳因素在發(fā)展中起著一定作用，但其病因仍然不明。PCOS與低度慢性炎性反應(yīng)、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良、代謝綜合征、高脂血癥、高血壓、肥胖癥及罹患2型糖尿病和心血管疾病的風險增加相關(guān)。PCOS是心血管疾病(CVD)風險增加的危險因素。具有PCOS臨床特征的女性比無PCOS臨床特征的女性具有較短的5年無心血管事件生存期[4]。Adropin是一種相對較新的肽激素，其缺乏與葡萄糖穩(wěn)態(tài)、胰島素抵抗、血脂異常、脂肪量增加及肝脂肪變性有關(guān)，轉(zhuǎn)基因過表達或外源性給藥可改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)糖尿病、妊娠糖尿病、代謝綜合征、非酒精性脂肪肝、PCOS和冠狀動脈疾病患者中循環(huán)Adropin水平較低[5]。正五聚蛋白3(pentraxin-3，PTX-3)是一種急性期反應(yīng)物，在結(jié)構(gòu)和功能上均類似于CRP，已發(fā)現(xiàn)其由多種細胞產(chǎn)生，如巨噬細胞、樹突狀細胞、嗜中性粒細胞、脂肪細胞、成纖維細胞和血管內(nèi)皮細胞[6-7]。最近發(fā)現(xiàn)其在血管炎、急性心肌梗死、全身性炎性反應(yīng)、敗血癥、牛皮癬、不穩(wěn)定型心絞痛和心力衰竭患者血漿中水平升高[8]?，F(xiàn)分析PCOS患者孕期血清PTX-3、Adropin水平變化及其與左心功能的相關(guān)性，為PCOS的治療提供理論依據(jù)，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年7月—2018年9月華北理工大學附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科診治PCOS孕婦(孕前診斷，糾正各項內(nèi)分泌異常因素后，通過克羅米芬促排卵助孕成功)120例為研究對象(病例組)，選取同期正常孕婦123例為對照組。對照組與病例組的年齡、BMI、心率和血壓相匹配。該研究根據(jù)《赫爾辛基宣言》進行，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有研究對象知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：符合鹿特丹標準中PCOS診斷標準[9]。(2)排除標準：心血管疾病、高血壓、糖尿病、甲狀腺和腎臟疾病、皮質(zhì)醇過多，在過去3個月內(nèi)使用口服避孕藥或其他激素治療者。

1.3 觀測指標與方法

1.3.1 血液相關(guān)指標測定：病例組患者入院后6 h、對照組清晨空腹抽取肘靜脈血10 ml，分離血清，貝克曼AU-480全自動生化分析儀(美國庫爾特公司產(chǎn)品)測定相關(guān)指標。(1)血脂指標，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；(2)凝血指標，纖維蛋白原(FIB)；(3)腎功能指標，血肌酐(SCr)、血尿酸(UA)；(4)激素指標，MK3-3酶標儀(美國熱電產(chǎn)品)測定PTX-3、Adropin；(5)炎性指標，高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。

1.3.2 心功能測定：采用德國西門子Acuson Sequoia C512型彩色多普勒超聲診斷儀(探頭頻率 2.5～4.0 MHz，測定位置左右第 1前肋間，二維法測定)檢測受試者左心室射血分數(shù)(LVEF)、左心室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左心房內(nèi)徑(LAD)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)。

1.3.3 記錄不良反應(yīng)：隨訪至2019年7月，記錄PCOS患者孕期嚴重不良心臟事件。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床資料比較 與對照組比較，病例組在年齡、血壓、BMI、基礎(chǔ)病等方面比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組受試者基礎(chǔ)資料比較

2.2 2組血液及心功能指標比較 與對照組比較，病例組PTX-3、TC、TG、LDL-C、FIB、SCr、UA、hs-CRP、LVEDD、LVESD、LAD水平升高(P<0.01)，Adropin、HDL-C、LVEF水平降低(P<0.01)，見表2。

表2 2組受試者激素、血生化及心功能指標比較

2.3 PTX-3、Adropin與各指標的相關(guān)性分析 PTX-3與SCr、UA、TC、TG、LDL-C、FIB、hs-CRP、LVEDD、LVESD、LAD呈正相關(guān) (P<0.01)，與HDL-C、LVEF呈負相關(guān)(P<0.01)；Adropin與SCr、UA、TC、TG、LDL-C、FIB、hs-CRP、LVEDD、LVESD、LAD呈負相關(guān)(P<0.01)，與HDL-C、LVEF呈正相關(guān)(P<0.01)，見表3。

2.4 PCOS患者孕期發(fā)生嚴重不良心臟事件的多元Logistic回歸分析 以PCOS患者孕期發(fā)生嚴重不良心臟事件為因變量(是=1，否=0)，血清學指標及心功能指標等為自變量進行多因素Logistic逐步回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高水平PTX-3、低水平Adropin均為PCOS患者孕期發(fā)生嚴重不良心臟事件的危險因素(P<0.01)，見表4。

表3 PTX-3、Adropin與各指標的相關(guān)性分析

2.5 PCOS患者不良心臟事件 PCOS患者發(fā)生嚴重不良心臟事件11例,其中嚴重心力衰竭2例，惡性心律失常3例，再發(fā)心肌梗死2例，心源性死亡1例，靶病變血管重建3例。

3 討 論

以慢性無排卵和雄激素過多為特征的PCOS是人類最常見的內(nèi)分泌疾病之一。PCOS被越來越多地認為與心血管危險因素的聚集有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)高脂血癥、肥胖癥、胰島素抵抗是PCOS并發(fā)心血管疾病的危險因素。

本研究發(fā)現(xiàn)，病例組Adropin水平降低，且Adropin與SCr、UA、TC、TG、LDL-C、FIB、hs-CRP、LVEDD、LVESD、LAD呈負相關(guān)，與HDL-C、LVEF呈正相關(guān)。這說明PCOS患者孕期血清Adropin水平降低，炎性標志物、血脂水平升高，與左心功能密切相關(guān)，Adropin可能是PCOS的保護因子，同時提示在具有炎性反應(yīng)基礎(chǔ)的PCOS中Adropin水平降低。Adropin是調(diào)節(jié)代謝的重要細胞因子。研究表明，飲食或遺傳性肥胖引起小鼠肝臟中Adropin的表達下降。此外全身給藥或肽激素的轉(zhuǎn)基因過表達改善胰島素抵抗和肝脂肪變性。Adropin可改善飲食性肥胖小鼠的葡萄糖穩(wěn)態(tài)，而與肥胖或食物攝入無關(guān)。Adropin基因敲除小鼠(AdrKO)的脂肪增加，體質(zhì)量增加，胰島素抵抗增強。此外，還證明了Adropin在葡萄糖(通過丙酮酸脫氫酶的激活)和脂質(zhì)(通過肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶的抑制)的氧化中起作用。流行病學發(fā)現(xiàn)，與健康體質(zhì)量的受試者相比，超重和肥胖受試者的Adropin水平降低[10]。在19例肥胖女性中進行Roux-en-Y胃旁路手術(shù)后，Adropin水平升高，在3個月達到峰值；Adropin與BMI之間呈負相關(guān)。多項研究報道，患有妊娠糖尿病、2型糖尿病、代謝綜合征、冠狀動脈疾病、非酒精性脂肪肝和PCOS的受試者循環(huán)Adropin水平較低[11-13]。但Adropin在這些疾病中的作用仍不清楚。PTX-3是一種多功能促炎性細胞因子，主要由脂肪組織巨噬細胞分泌，在葡萄糖和脂質(zhì)代謝及動脈粥樣硬化和炎性反應(yīng)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[14-15]。此外，其被證明可以調(diào)節(jié)各種與能量代謝有關(guān)的肽，如脂聯(lián)素、瘦素和抵抗素[16-17]。大多數(shù)研究報道，PCOS患者的PTX-3水平升高，而Adropin可減弱TNF-α誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVECs)的凋亡[18-20]。本次研究結(jié)果顯示，PCOS患者孕期血清PTX-3升高，PTX-3與SCr、TC、TG、LDL-C、FIB、UA、hs-CRP、LVEDD、LVESD、LAD呈正相關(guān)，與HDL-C、LVEF呈負相關(guān)，與前述討論一致。

表4 PCOS患者孕期發(fā)生嚴重不良心臟事件的多元Logistic回歸分析

PCOS患者孕期發(fā)生嚴重不良心臟事件的多元Logistic回歸分析顯示，高水平的PTX-3及低水平的Adropin均為PCOS患者孕期發(fā)生嚴重不良心臟事件的危險因素。這也論證了PTX-3、Adropin與PCOS患者左心功能密切相關(guān)。

綜上所述，PCOS患者孕期血清PTX-3水平升高、Adropin水平降低，其與左心功能密切相關(guān)；高水平的PTX-3及低水平的Adropin均為PCOS患者孕期發(fā)生嚴重不良心臟事件的危險因素。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

劉萍：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫及修改；溫潔、趙楠楠：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，進行統(tǒng)計學分析，論文審核；何艷舫、袁金靈：資料搜集整理，參與輔助研究工作