特立帕肽聯(lián)合雷洛昔芬對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨代謝異常的改善效果

高倩，陳云霞，代嘉，王臣，劉春燕，白婧

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥屬于一種原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，婦女在絕經(jīng)后5～10年容易發(fā)生，主要臨床表現(xiàn)為患者骨密度顯著降低，骨微結(jié)構(gòu)被損壞，導(dǎo)致骨脆性、骨折風(fēng)險增加[1]。大量研究顯示，骨質(zhì)疏松癥患者存在骨代謝異?，F(xiàn)象，絕經(jīng)后患者骨代謝相關(guān)指標(biāo)與絕經(jīng)前相比，具有較大差異[2]。特立帕肽注射液主要有效成分是重組人甲狀旁腺激素，它能夠刺激骨形成，提高骨密度增加的速度，并且能保持患者骨結(jié)構(gòu)的完整性[3]。雷洛昔芬是一種具有一定選擇性的雌激素調(diào)節(jié)劑。臨床治療骨質(zhì)疏松癥主要是為了促進(jìn)骨形成，對骨吸收進(jìn)行抑制，從而改善骨組織。但是治療方案相對單一，目前主要是服用抑制骨吸收藥物，對提高骨密度具有一定作用，避免患者發(fā)生骨折，但治療的時間較長，效果不顯著[4]?，F(xiàn)觀察特立帕肽聯(lián)合雷洛昔芬對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨代謝異常的改善效果，為其臨床應(yīng)用提供新的方向，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年7月—2019年7月河北省滄州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科診治絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者80例作為研究對象，年齡50～75(62.5±10.1)歲。按照完全隨機(jī)法分為聯(lián)合組和特立帕肽組2組，各40例。聯(lián)合組年齡50～74(62.8±10.5)歲；絕經(jīng)時間3.5～10.0(6.5±1.2)年；病程0.7～8.0(2.3±0.5)年。特立帕肽組年齡50～74(62.8±10.5)歲；絕經(jīng)時間3.5～10.0(6.9±1.5)年；病程0.7～8.0(2.5±0.8)年。2組患者的年齡、絕經(jīng)時間、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合WHO中關(guān)于骨質(zhì)疏松的診斷標(biāo)準(zhǔn)；T值≤-2.5；所有患者均經(jīng)過雙能X線吸收測定為骨質(zhì)疏松。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究藥物過敏患者；精神異?；颊撸恢委熐?個月進(jìn)行特立帕肽、雷洛昔芬治療患者；合并腫瘤患者；肝、腎、心、肺等重要器官損傷患者。

1.3 治療方法 特立帕肽組給予特立帕肽(Eli Lilly Nederland B.V公司)20 μg/d皮下注射，1次/d，每月需要注射28 d，每天選擇相同的時間進(jìn)行注射，其部位選擇在患者的下腹部、大腿外側(cè)，連續(xù)治療6個月。聯(lián)合組在特立帕肽組的基礎(chǔ)上服用鹽酸雷洛昔芬片(法國PATHEON FRANCE公司)60 mg，每天1次。2組患者在治療過程中均服用活性維生素D 0.5 μg，元素鈣劑600 mg/d。患者在用藥期間可以正常飲食、運(yùn)動，禁止服用其他影響患者骨代謝的藥物。

1.4 觀測指標(biāo)與方法

1.4.1 治療效果評定及骨折發(fā)生率：顯效，患者骨代謝相關(guān)指標(biāo)恢復(fù)到正常水平，骨痛顯著緩解，臨床癥狀明顯改善；有效，患者骨代謝相關(guān)指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常，骨痛緩解，臨床癥狀改善；無效，患者骨代謝相關(guān)指標(biāo)水平、骨痛、臨床癥狀未見改善。治療總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。并計(jì)錄和統(tǒng)計(jì)患者骨折發(fā)生率。

1.4.2 骨密度檢測：采用雙能X線骨密度儀(韓國MEDIKORS生產(chǎn)，型號InAlyzer)檢測患者治療前、治療后6個月腰椎、股骨粗隆、股骨頸骨密度。

1.4.3 骨代謝相關(guān)指標(biāo)檢測：治療前及治療后6個月采集患者清晨空腹肘靜脈血液5 ml，離心留取血清，在-20℃環(huán)境中保存待用。采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析技術(shù)檢測患者骨保護(hù)素(osteoprotegerin，OPG)、骨鈣素(osteocalcin，OCN) 水平；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測抗酒石酸酸性磷酸酶-5b(tartrate-resistant acid phosphatase-5b,TRAP-5b)、Ⅰ型膠原羧基末端肽(type Ⅰ collagen protein C-terminal crosslinking peptide，CTX-Ⅰ)水平。

1.4.4 骨痛評分、生活質(zhì)量評分[5]：采用疼痛數(shù)字視覺評分法(numerical rating scale，NRS)評估患者骨痛狀況，分值范圍0～10分。無痛記為0分，輕度疼痛1～4分，中度疼痛5～6分，重度疼痛7～10分。根據(jù)簡明健康狀況調(diào)查表SF-36量表(SF-36)評估患者生活質(zhì)量，主要包括8項(xiàng)內(nèi)容：生理職能、生理功能、一般健康狀況、社會功能、軀體疼痛、情感職能、心理健康、活力等，總分100分，>70分為生活質(zhì)量較好；70～60分為生活質(zhì)量良；<60分為生活質(zhì)量較差。

1.4.5 記錄不良反應(yīng)：主要包括頭暈、背痛、惡心、下肢痙攣、水腫等。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療效果及骨折發(fā)生率比較 治療總有效率聯(lián)合組為90.00%，高于特立帕肽組的72.50%(P<0.05)，見表1。聯(lián)合組骨折發(fā)生率為2.50%，低于特立帕肽組的7.50%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組骨密度比較 治療前2組患者腰椎、股骨粗隆、股骨頸骨密度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后6個月2組均較治療前增高(P<0.05)，且聯(lián)合組高于特立帕肽組(P均<0.05)，見表2。

表2 2組患者治療前后不同部位骨密度水平比較

2.3 2組骨代謝指標(biāo)比較 治療前2組患者OPG、OCN、TRAP-5b、CTX-Ⅰ比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)； 治療后6個月2組TRAP-5b、CTX-Ⅰ均較治療前降低，OPG、OCN均升高(P<0.01)，且聯(lián)合組降低/升高幅度大于特立帕肽組(P均<0.01)，見表3。

2.4 2組骨痛緩解、生活質(zhì)量評分比較 治療前2組患者骨痛、生活質(zhì)量評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后6個月2組骨痛評分低于治療前，生活質(zhì)量評分高于治療前，且聯(lián)合組降低/升高幅度大于特立帕肽組 (P均<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后骨痛、生活質(zhì)量評分比較分)

2.5 2組不良反應(yīng)情況比較 聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率為22.50%，高于特立帕肽組的15.00%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.728,P=0.390)。見表5。

3 討 論

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥主要原因是婦女絕經(jīng)后，卵巢功能發(fā)生進(jìn)行性衰退，雌激素逐漸下降，造成其嚴(yán)重缺乏，引起骨代謝平衡失調(diào)，患者機(jī)體中骨吸收大于骨形成。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨重建率增加，骨丟失產(chǎn)生,并且這一狀態(tài)在患者絕經(jīng)后可以持續(xù)10年以上[6]?；颊吖莵G失會引起骨密度降低，破壞骨骼微結(jié)構(gòu)，從而改變骨強(qiáng)度，患者發(fā)生骨折的風(fēng)險顯著增加[7]。

甲狀旁腺素類藥物治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，能提高患者腰椎、股骨頸的骨密度，從而改善患者骨質(zhì)量，安全性較高[8]。特立帕肽是典型的甲狀旁腺素類藥物，能促進(jìn)患者骨形成，是目前治療骨質(zhì)疏松的代表性藥物[9]。雷洛昔芬屬于一種非類固醇苯并噻吩藥物，通過與雌激素受體結(jié)合，起到抑制骨吸收作用[10]。本結(jié)果顯示，特立帕肽聯(lián)合雷洛昔芬能提高患者腰椎、股骨粗隆、股骨頸骨密度，從而改善患者骨質(zhì)量。陳麗敏等[11]也指出，雷洛昔芬治療絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥可以替代雌激素，增加患者骨密度，腰椎、股骨頸骨密度年變化率顯著升高，本文研究結(jié)果中特立帕肽聯(lián)合雷洛昔芬也能達(dá)到相同的治療效果。

表1 2組患者治療效果及骨折發(fā)生率比較 [例(%)]

表3 2組患者治療前后骨代謝指標(biāo)比較

表5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

相關(guān)研究顯示，骨代謝標(biāo)志物能反映患者短期的治療效果，可以作為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者治療效果的監(jiān)測標(biāo)志物[12]。骨代謝主要包括成骨細(xì)胞介導(dǎo)新骨形成，破骨細(xì)胞介導(dǎo)舊骨吸收，在代謝過程中會產(chǎn)生一些代謝物質(zhì)。相關(guān)研究指出，骨代謝標(biāo)志物可反映整體骨重建的速率，具有快速和敏感的特點(diǎn)[13]。OPG屬于同源核因子κB受體活化因子的配體，主要與RANKL結(jié)合，對破骨細(xì)胞成熟具有抑制作用，在骨質(zhì)疏松等骨代謝疾病中起到重要的參與作用[14-15]。OCN主要是由成骨細(xì)胞合成，具有高度鈣離子親和力的特性，參與骨礦化過程，TRAP-5b的主要來源是破骨細(xì)胞[16]。CTX-Ⅰ作為一種特異性產(chǎn)物主要由破骨細(xì)胞在骨吸收過程中降解產(chǎn)生，在反映骨吸收情況過程中發(fā)生著重要作用[17]。本結(jié)果指出，特立帕肽聯(lián)合雷洛昔芬能改善患者TRAP-5b、CTX-Ⅰ、OPG、OCN水平，從而改善患者骨代謝異常狀況。提示特立帕肽聯(lián)合雷洛昔芬能抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成，對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨代謝異常起到顯著的改善作用。

本結(jié)果顯示，特立帕肽聯(lián)合雷洛昔芬能緩解患者骨痛，提高患者生活質(zhì)量，從而改善患者臨床癥狀。姜紅峰等[18]研究認(rèn)為，特立帕肽能改善患者近期骨痛，并且對遠(yuǎn)期骨痛緩解效果也較為顯著，本結(jié)果與其一致。本研究中聯(lián)合組治療總有效率達(dá)90.00%，說明兩藥聯(lián)合治療效果顯著，具有協(xié)同作用，達(dá)到治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的目的。特立帕肽通過刺激骨形成、骨吸收，避免絕經(jīng)后婦女發(fā)生骨折，在治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥方面發(fā)揮著重要作用[19]。本結(jié)果顯示，2組骨折發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明特立帕肽、雷洛昔芬在預(yù)防絕經(jīng)后婦女發(fā)生骨折方面發(fā)揮著積極作用；特立帕肽、雷洛昔芬聯(lián)合治療，患者無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，說明在臨床中應(yīng)用安全性相對較高。徐陸晨等[20]研究也證實(shí)這一觀點(diǎn)。

綜上所述，特立帕肽聯(lián)合雷洛昔芬對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者骨代謝異常改善效果顯著，能緩解患者骨痛，提高生活質(zhì)量，預(yù)防骨折發(fā)生，為臨床治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥提供新的治療方向。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

高倩、陳云霞：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；代嘉、王臣：提出研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，論文審核;劉春燕：課題設(shè)計(jì)，論文撰寫，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；白婧：實(shí)施研究過程，資料搜集整理，論文修改