美托洛爾聯(lián)合治療慢性腎臟疾病預后不良與IL-6、RDW及高尿酸血癥的相關性分析

王麗媛，徐潔，唐小鐵，于洋，孫唯言，戚婷

慢性腎臟疾病(CKD)是臨床繼發(fā)性和原發(fā)性等多種腎臟疾病繼續(xù)發(fā)展的轉歸，是難以維持機體平衡的一種臨床綜合征[1]。調查研究顯示，CKD在我國的發(fā)病率在10%左右，其危害程度僅次于心臟病、腫瘤等疾病，逐漸成為威脅人們生命健康的第三大疾病[2]。從發(fā)病進程方面來講，其疾病發(fā)展可緩慢，也可急速進行性惡化，病情發(fā)展既有“可逆性”，又有“不可逆性”發(fā)展。另外，我國CKD患者>70%存在高血壓，且CKD患者的血壓與其疾病進展、惡化為終末期腎病關系密切[3-4]。目前對于CKD患者血壓控制也是重要的治療手段，在聯(lián)合用藥過程中，β受體阻滯劑具有較好的降壓效果。近年研究顯示，CKD患者腎小球和腎小管間質細胞病理損傷與IL-6等細胞因子關系密切，另外高尿酸血癥在CKD疾病的發(fā)展及預后中起著重要的作用[5-6]。據(jù)報道，紅細胞分布寬度(RDW)水平對心力衰竭、心房顫動、外周動脈疾病、缺血性腦血管疾病及急性冠狀動脈綜合征的不良結局具有較好的預測效果，另外與慢性腎臟疾病患者的預后不良及死亡風險也存在顯著的相關性[7]。故本研究分析美托洛爾聯(lián)合治療的慢性腎臟疾病預后不良與IL-6、RDW及高尿酸血癥的相關性，為其臨床診治提供參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年8月—2018年1月武漢科技大學附屬普仁醫(yī)院腎內科收治慢性腎臟疾病患者200例作為研究對象，按照隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組，各100例。2組患者的性別、年齡、病程、BMI、原發(fā)病、吸煙、飲酒史及CKD分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。觀察組再根據(jù)患者預后情況，將其分為預后不良亞組(n=28)和預后良好亞組(n=72)。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①所有患者均符合“中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實踐指南”中關于CKD的診斷標準[8]；②所有CKD患者處于G2～G4分期；③所有患者神志清晰且具有一定程度的語言表達能力。(2)排除標準：①入組前進行免疫抑制劑及激素治療者；②妊娠、哺乳期患者；③合并嚴重的惡性腫瘤、系統(tǒng)性疾病者；④合并嚴重糖尿病并發(fā)癥及急性心力衰竭者；⑤合并嚴重的免疫性疾病、呼吸系統(tǒng)疾病者；⑥合并嚴重的酸堿及水電解質紊亂；⑦接受腎臟或透析移植者；⑧短時間內隱性或顯性感染者；⑨依從性差，中途退出者。

表1 2組患者基線資料比較

1.3 治療方法 2組患者均給予常規(guī)治療，包括碳酸氫鈉維持電解質酸堿平衡、促紅細胞生成素糾正貧血、低鹽低蛋白飲食及維持尿酸平衡等。觀察組在上述治療的基礎上外加美托洛爾(阿斯利康制藥有限公司)降壓治療。4周1個療程，連續(xù)治療6個療程。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 血清炎性因子水平測定： 于治療前后抽取患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心分離得血清，冰箱-75℃條件下保存，待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定白細胞介素(IL-6、IL-8)及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)，試劑盒購于上海喬羽生物科技有限公司，操作方法嚴格按照說明書執(zhí)行。

1.4.2 外周血RDW水平測定：采用全自動血細胞檢測儀(HF-3800，濟南正榮醫(yī)療器械有限公司)對外周血RDW水平進行測定。

1.4.3 血清尿酸、尿蛋白及GFR水平測定：上述血清采用尿酸酶法測定血清尿酸水平，雙血漿法測定腎小球濾過率 (GFR)，散色比濁法測定24 h尿蛋白含量。

1.4.4 記錄預后情況： 隨訪1年，記錄所有患者MACE事件發(fā)生情況，包括心源性猝死、需要處理的心律失常、急性心肌梗死、心絞痛及急性心力衰竭等[9]。

2 結 果

2.1 2組血清IL-6、IL-8及TNF-α水平比較 與治療前比較，2組患者治療后血清IL-6、IL-8及TNF-α水平均降低，且觀察組較對照組降低更顯著(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者治療前后血清IL-6、IL-8及TNF-α水平比較

2.2 2組血清尿酸、24 h尿蛋白及GFR水平比較 與治療前比較，治療后2組血清尿酸、24 h尿蛋白水平均降低，GFR均升高，且觀察組患者改善較對照組更為顯著(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者治療前后血清尿酸、24 h尿蛋白及GFR水平比較

2.3 2組RDW及MAP水平比較 與治療前比較，治療后2組患者RDW及MAP水平均降低，且觀察組降低較對照組更顯著(P<0.01)，見表4。

表4 2組患者治療前后RDW及MAP水平比較

2.4 預后情況比較 隨訪1年中，觀察組中預后不良有28例，心源性猝死2例，需要處理的心律失常3例，急性心肌梗死15例，心絞痛5例，急性心力衰竭3例。與預后良好亞組比較，預后不良亞組患者的尿酸、IL-6、RDW水平明顯降低，GFR水平明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表5。

2.5 慢性腎臟疾病預后不良與血清IL-6、RDW及高尿酸血癥相關性分析 經Pearson法相關性分析顯示，美托洛爾聯(lián)合治療的慢性腎臟疾病預后不良與GFR水平呈正相關，與IL-6、RDW及尿酸水平呈負相關(P<0.05)，見表6。

3 討 論

研究顯示，大部分CKD患者均合并有不同程度的高血壓，同時在疾病發(fā)展及治療過程中，其血壓很難控制到預期最佳水平[10]。經過有效的腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)抑制及容量負荷糾正后，患者血壓水平仍然未得到較好的控制，此時應考慮對機體交感神經系統(tǒng)進行干預[11]。激活CKD患者交感神經系統(tǒng)的機制包括在腎組織損傷刺激下的腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)激活及下丘腦調節(jié)中樞兒茶酚胺的增加等[12]。當機體交感神經過度興奮后，會一定程度促進心肌重塑、腎組織損傷加重、心腦血管病風險增加及血壓升高等[13]。因此患者交感神經過度興奮是并發(fā)高血壓的重要病因。對CKD患者交感神經系統(tǒng)活性進行有效控制可以較好地控制患者血壓，減輕對靶器官的過度損傷，降低CKD患者心腦血管疾病發(fā)生的幾率，改善預后[14]。本研究結果提示，經美托洛爾治療的CKD患者相關指標改善較好，血壓得到較好控制。這可能是由于美托洛爾是一種選擇性β1受體阻滯劑，可對交感神經系統(tǒng)的過度激活進行有效控制，同時還可通過選擇性阻滯β1受體密度來有效緩解心臟的自主竇性心律和異位起搏點，控制患者血壓，減少對相關靶器官的損傷，改善預后[15]。

表5 預后良好和預后不良患者治療后相關指標比較

表6 慢性腎臟疾病預后不良與血清IL-6、RDW及高尿酸血癥相關性分析

近年研究顯示，慢性炎性反應狀態(tài)是除肥胖、高血壓、高血糖外，影響CKD患者預后狀態(tài)的重要影響因素，這種炎性反應狀態(tài)可以通過各種途徑調控CKD疾病的發(fā)展，同時可引起患者出現(xiàn)一定程度的營養(yǎng)不良[16]。另外，這種慢性炎性反應狀態(tài)可以一定程度促使患者血管內皮結構功能及血清脂蛋白變化，影響預后[17]。這種炎性反應并不是由外源性病毒、細菌及真菌引起的，而是由于機體在受到相關抗原刺激以后，單核/巨噬細胞系統(tǒng)和淋巴細胞被激活，IL-6、TNF-α等細胞因子被釋放，其會加重損傷患者腎臟，形成一種持續(xù)性的微炎性反應狀態(tài)，進一步釋放IL-6，促進腎功能損傷[18-19]。本研究結果顯示，IL-6水平與其預后呈現(xiàn)一定程度負相關，這可能是因為血清IL-6可對細胞外基質沉淀、足細胞增殖、腎小管間質細胞及腎小球系膜細胞進行刺激，最終引發(fā)CKD不斷發(fā)展惡化，加重預后不良[20]。人體血尿酸的升高可以逐漸引發(fā)慢性腎病，經典環(huán)孢素實驗顯示，與單純環(huán)孢素喂養(yǎng)大鼠比較，模型組大鼠的腎功能損傷更為嚴重，其體內尿酸水平降低，腎小球濾過率升高，故而血尿酸水平是引發(fā)CKD患者疾病發(fā)展惡化的獨立危險因素，與其預后不良呈現(xiàn)顯著相關性[21-22]。本研究結果顯示，RDW與其預后不良呈現(xiàn)一定正相關。這可能是由于RDW可對外周血循環(huán)中血細胞異質性指標進行有效反映，主要用于臨床多種類型貧血的鑒別，可對紅細胞的存活和生存產生間接或者直接性的影響，升高RDW水平，進而加重CKD的病理生理過程，與患者預后具有一定的相關性[23-24]。

綜上所述，經美托洛爾治療的慢性腎臟疾病預后不良與GFR水平呈正相關，與IL-6、RDW及尿酸水平呈負相關，對慢性腎病患者的預后診斷具有一定的參考價值。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

王麗媛、徐潔：設計研究方案，實施研究過程，撰寫論文;唐小鐵：提出研究思路，論文審核;于洋、戚婷：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;孫唯言：實施研究過程，進行統(tǒng)計學分析