膈下逐瘀湯聯(lián)合替羅非班對急性心肌梗死患者PCI術(shù)后高凝狀態(tài)及超聲心動圖參數(shù)的影響

史亮，原斌，蔡曉慶，張鵬

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的治療主要依賴于經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)，其能快速開通閉塞血管，恢復(fù)血流灌注，控制臨床癥狀，促進預(yù)后改善，但手術(shù)會破壞血管內(nèi)皮，暴露粥樣硬化斑塊，激活凝血系統(tǒng)，再次形成血栓，阻塞血管[1-2]。替羅非班作為血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa拮抗劑，可抑制血栓形成，改善患者高凝狀態(tài)，恢復(fù)缺血再灌注[3]。隨著中醫(yī)對AMI研究的不斷深入，中西醫(yī)結(jié)合治療成為當(dāng)前研究熱點。中醫(yī)學(xué)認為，AMI是由飲食不節(jié)、思慮過度、外邪侵襲、勞逸失度、臟腑虛弱引起的氣滯、熱結(jié)、血瘀、寒凝、痰飲，治療當(dāng)以化瘀止痛、行氣活血為主。膈下逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯》，具有破癥消結(jié)、活血逐瘀之功，主治血瘀氣滯病癥。相關(guān)研究指出，高遷移率族蛋白1(HMGB1)、血管細胞黏附分子-1(sVCAM-1)等炎性因子可促進血小板聚集，增加血液黏稠度，加重心肌缺血再灌注[4-5]。鑒于此，本研究選取129例AMI行PCI術(shù)后患者，從炎性因子、高凝狀態(tài)及超聲心動圖參數(shù)方面，探討替羅非班聯(lián)合膈下逐瘀湯的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年6月—2019年6月中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊940醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的AMI患者129例，按照隨機數(shù)字表法，分為對照A組、對照B組、聯(lián)合組各43例。3組性別、年齡、梗死部位、合并疾病、美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)分級、吸煙史等資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)納入標準:①西醫(yī)標準符合《內(nèi)科學(xué)》第8版診斷標準[6]：發(fā)病至治療時間不足12 h，胸痛時間超過30 min，心電圖檢查結(jié)果顯示2個導(dǎo)聯(lián)ST段抬高，肌酸激酶同工酶(CK-MB)>26 mmol/L；②中醫(yī)標準符合《中醫(yī)病證診斷療效標準》診斷標準[7]：主癥，胸部絞痛、刺痛、憋悶；次癥，面色蒼白、倦怠少言、頭暈乏力、心悸氣短；舌脈，舌淡紫、脈細澀；③具備明確PCI術(shù)指征；④18歲≤年齡≤70歲；⑤NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級。(2)排除標準：①凝血功能異常；②對研究藥物不耐受；③肝、腎等臟器功能不全；④伴出血史；⑤近3個月接受抗血栓治療；⑥精神疾病；⑦原發(fā)性血小板計數(shù)減少；⑧未完成研究。

表1 3組臨床資料比較 [例(%)]

1.3 治療方法 3組均行PCI術(shù)，術(shù)后給予抗血小板聚集、抗凝、吸氧、糾正酸堿及水電解質(zhì)失衡、利尿等常規(guī)治療。術(shù)后當(dāng)天，對照A組給予替羅非班(武漢武藥制藥有限公司)，靜脈注射10 μg/kg，隨后以0.15 μg·kg-1·min-1速度持續(xù)靜脈滴注36 h。對照B組給予膈下逐瘀湯，組方：赤芍15 g，香附15 g，牡丹皮15 g，延胡索15 g，川芎15 g，當(dāng)歸15 g，烏藥15 g，枳殼10 g，桃仁10 g，五靈脂10 g，紅花10 g，甘草5 g。于醫(yī)院煎藥室煎煮，取上述藥物放入1 000 ml冷水中煎煮，取汁450 ml，150 ml/次，3次/d，治療時間為4周。聯(lián)合組給予膈下逐瘀湯+替羅非班，膈下逐瘀湯用法用量同對照B組，替羅非班用法用量同對照A組。

1.4 觀察指標與方法 (1)超聲心動圖參數(shù)指標檢測：3組治療前、治療4周后應(yīng)用PhihpsSo-nos5500型彩色超聲心動圖檢測舒張早期/舒張晚期最大血流速度(E/A)、左心室射血分數(shù)(LVEF)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)。(2)最大血塊強度(MA)、凝固時間(K)、凝血綜合指數(shù)(CI)測定：3組治療前、治療4周后清晨，抽取空腹肘靜脈血4 ml，分為2份，各2 ml，1份行肝素抗凝處理，選用美國血液技術(shù)公司生產(chǎn)TEG5000血栓彈力儀自動記錄血栓彈力圖，當(dāng)檢測出血栓最大幅度值后繼續(xù)描記30 min后結(jié)束，獲取MA、K、CI。(3)血清HMGB1、sVCAM-1、IL-6水平檢測：上述另1份血液樣本行離心處理，3 000 r/min，離心10 min，取上清液，保存于-70℃冰箱。以酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定血清sVCAM-1、HMGB1、白介素-6(IL-6)水平。試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，參照試劑盒說明書操作。(4)記錄3組不良反應(yīng)發(fā)生率，包括惡心、頭痛、出血等。(5)記錄3組治療期間主要心血管不良事件(MACE)發(fā)生率，包含心律失常、心力衰竭、心絞痛等。

1.5 療效評定標準 參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》對治療前后胸痛、氣短、心悸等中醫(yī)證候進行評分，根據(jù)嚴重程度分級，0分為正常，2分為輕度，4分為中度；6分為重度，上述癥狀得分相加為每個患者中醫(yī)證候積分。療效指數(shù)=(治療前分值-治療后分值)/治療前分值×100%。療效指數(shù)≥70%為顯效，療效指數(shù)30%～69%為有效，療效指數(shù)≤29%為無效，總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 3組療效比較 治療4周后聯(lián)合組治療總有效率為93.02%，高于對照A組的67.44%和對照B組的69.77%(P<0.01)，見表2。

表2 3組患者療效指數(shù)比較 [例(%)]

2.2 3組超聲心動圖參數(shù)指標比較 治療前3組LVEF、E/A、LVESD比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后聯(lián)合組LVEF、E/A高于對照A組、對照B組，LVESD低于對照A組、對照B組(P<0.01)，見表3。

表3 3組患者超聲心動圖參數(shù)指標比較

2.3 3組高凝狀態(tài)指標比較 治療前3組K、CI、MA水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后聯(lián)合組K水平高于對照A組、對照B組，CI、MA水平低于對照A組、對照B組(P<0.01)，見表4。

2.4 3組血清炎性因子指標比較 治療前3組血清sVCAM-1、HMGB1、IL-6水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后3組血清sVCAM-1、HMGB1、IL-6水平均較治療前降低，且聯(lián)合組低于對照A組、對照B組(P<0.01)，見表5。

2.5 3組治療期間MACE發(fā)生率比較 聯(lián)合組治療期間MACE發(fā)生率為4.65%，與對照A組13.96%、對照B組6.98%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.584，P>0.05)，見表6。

表6 3組患者近期MACE發(fā)生率比較 [例(%)]

2.6 3組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率為16.28%，與對照A組11.63%、對照B組4.65%比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.045，P>0.05)，見表7。

表7 3組患者不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

隨介入治療技術(shù)不斷發(fā)展與改進，PCI術(shù)已成為臨床治療AMI主要手段，能快速恢復(fù)心肌組織細胞血液灌注，預(yù)防心功能進一步受損，然而球囊、支架植入會誘發(fā)炎性反應(yīng)，致使冠狀動脈血小板黏附、聚集，形成新的血栓，再次阻塞血管[8-10]。因此，加強AMI患者PCI術(shù)后抗炎及抗血小板活性治療，對提高手術(shù)效果，改善患者生存質(zhì)量意義重大[11-13]。

替羅非班為臨床常用抗血小板藥物，可抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體結(jié)合纖維蛋白原，阻礙血小板與受損內(nèi)皮細胞黏附，發(fā)揮抗血小板作用[14]。大量研究證實，PCI術(shù)后應(yīng)用替羅非班，能有效恢復(fù)心肌灌注，抑制血小板聚集，預(yù)防血栓形成[15-16]。但單純西藥治療效果有限，需聯(lián)合多種作用機制不同藥物。中西結(jié)合治療AMI近年來取得較大進展，現(xiàn)已成為當(dāng)前研究重點。AMI屬中醫(yī)學(xué)“真心痛”范疇，最早記錄于《靈樞·厥痛》：“其痛甚，但在心，手足青者，即名真心痛，旦發(fā)夕死，夕發(fā)旦死?！逼洳±聿C是氣病而致瘀，亦即氣虛血瘀及氣滯血瘀。而PCI術(shù)后多為邪實未去，正氣已虛，營衛(wèi)失調(diào)，外邪直中經(jīng)絡(luò)，脈絡(luò)瘀阻，氣機郁滯，致水運乏權(quán)，血行失暢，從而加劇病情進展。因此，中醫(yī)提出以通絡(luò)止痛、益氣養(yǎng)陰等法治之。膈下逐瘀湯中紅花、桃仁活血祛瘀，共為君藥；枳殼、香附理氣止痛，五靈脂、當(dāng)歸活血化瘀，為臣藥，使氣行血活，瘀散痛止，佐以赤芍、牡丹皮發(fā)揮清熱活血、涼血散瘀功效；烏藥、延胡索、川芎祛瘀止痛、行氣活血，特別是川芎，不僅具有養(yǎng)血活血功效，更能行血中之氣，增強逐瘀之功；甘草為使藥，能緩和諸藥峻猛之性，并扶助中氣，全方以行氣、活血祛瘀藥物居多，能更好發(fā)揮活血逐瘀、破癥消結(jié)之功。在此背景下，本研究嘗試將膈下逐瘀湯和替羅非班聯(lián)合應(yīng)用于PCI術(shù)后AMI患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組治療總有效率高于對照A組、對照B組(P<0.01)，治療后聯(lián)合組LVEF、E/A高于對照A組、對照B組，LVESD小于對照A組、對照B組(P<0.01)，說明替羅非班聯(lián)合膈下逐瘀湯具有協(xié)同效應(yīng)，能有效抑制血小板聚集，恢復(fù)冠狀動脈血流，減輕心肌再灌注損傷，逆轉(zhuǎn)心肌重塑，改善心功能，提高治療效果，且具有較高安全性。

表4 3組患者高凝狀態(tài)指標比較

表5 3組患者血清炎性因子指標水平比較

AMI發(fā)生后，促凝因素占主導(dǎo)，纖溶系統(tǒng)功能較弱，機體呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[17-18]。PCI術(shù)治療后，局部形成大量凝血酶，可刺激血小板，激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致機體凝血纖溶失衡[19-20]。血栓彈力儀可檢測凝血至纖溶全過程，是當(dāng)前診斷機體高凝狀態(tài)的重要手段。其主要參數(shù)K為血細胞凝集成塊形成時間，提示凝血動力狀態(tài)；CI主要反映不同條件下整個凝血過程綜合狀態(tài)；MA反映已形成凝塊最大硬度及強度[21]。文獻報道，當(dāng)血液凝固性降低時，MA值減小，K值增加，反之血液凝固性增高[22]。本研究數(shù)據(jù)顯示，治療后聯(lián)合組K水平高于對照A組、對照B組，CI、MA水平低于對照A組、對照B組(P<0.01)，可見替羅非班與膈下逐瘀湯聯(lián)合應(yīng)用抗凝血效果更理想?？赡軝C制為替羅非班能預(yù)防血小板聚集所致遠端栓塞，改善微循環(huán)障礙，糾正凝血狀態(tài)；現(xiàn)代藥理研究提示，五靈脂可減少心肌耗氧量，降低血管阻力，強化纖溶蛋白溶解作用；紅花可通過抑制血小板聚集、降低全血黏度、促進纖溶蛋白溶解等途徑發(fā)揮抗凝作用。因此聯(lián)合應(yīng)用可進一步促進病情改善。

PCI術(shù)屬于有創(chuàng)操作，對機體損傷較大，可通過刺激氧化應(yīng)激產(chǎn)物促使炎性因子表達，導(dǎo)致病情進一步惡化[23-24]。IL-6是參與免疫反應(yīng)、炎性反應(yīng)的多效性細胞因子，其水平變化與血栓形成、動脈硬化有關(guān)[25-26]。sVCAM-1由活化內(nèi)皮細胞合成分泌，當(dāng)血管內(nèi)皮出現(xiàn)炎性反應(yīng)時，其可誘導(dǎo)單核細胞、中性粒細胞生成，加劇血管損傷，促使病情發(fā)展[27]。黃勇等[28]報道，sVCAM-1水平隨AMI患者Killip心功能分級升高而升高。HMGB1為脫氧核糖核酸結(jié)合蛋白，鄭海軍等[29]研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1在AMI患者PCI術(shù)后呈高表達。推測原因為，PCI術(shù)需植入支架，可破壞血管內(nèi)皮，導(dǎo)致HMGB1釋放入血。而HMGB1通過多種途徑介導(dǎo)炎性介質(zhì)分泌，刺激細胞外基質(zhì)蛋白沉積，參與血管重構(gòu)，加劇血管內(nèi)皮損傷，增加MACE發(fā)生風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合組血清sVCAM-1、HMGB1、IL-6水平低于對照A組、對照B組(P<0.05)。替羅非班可抑制血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體介導(dǎo)的信號通路活化，減輕血管炎性反應(yīng)；現(xiàn)代藥理研究提示膈下逐瘀湯中紅花、川芎、五靈脂均具有抗炎作用，當(dāng)歸有效成分為正丁烯內(nèi)酯及苯內(nèi)酯，可通過增強機體免疫功能發(fā)揮抗炎作用。聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同抗炎作用，降低血清sVCAM-1、HMGB1、IL-6水平，加快疾病轉(zhuǎn)歸。

另有研究指出，PCI術(shù)后MACE發(fā)生風(fēng)險與血管內(nèi)皮功能損傷、炎性因子水平升高密切相關(guān)[30]。本研究顯示，聯(lián)合組近期MACE發(fā)生率低于對照A組、對照B組，推測原因與替羅非班聯(lián)合膈下逐瘀湯能減輕血管內(nèi)皮損傷，降低炎性反應(yīng)有關(guān)，但3組近期MACE發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本研究樣本量小有關(guān)，尚需臨床多中心、多渠道選取樣本，擴大樣本量進行研究證實。

綜上可知，膈下逐瘀湯聯(lián)合替羅非班應(yīng)用于AMI患者PCI術(shù)后，可減輕炎性反應(yīng)，糾正高凝狀態(tài)，改善超聲心動圖參數(shù)，提高治療效果，且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻聲明

史亮:設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫;原斌:設(shè)計研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，審核論文;蔡曉慶:實施研究過程，整理收集資料;張鵬:進行統(tǒng)計學(xué)分析